Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Klassifikation nach ICD-10
D59.5 Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie [Marchiafava-Micheli], exkl. Hämoglobinurie o.n.A.[1]
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Bei der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) handelt es sich um eine sehr seltene erworbene Erkrankung blutbildender Stammzellen mit lebensbedrohlichem Verlauf.[1][2] Ursache ist eine Genmutation, welche die Bildung eines speziellen Proteins auf den Blutzellen stört. Kardinalsymptome der Krankheit sind eine chronische Zerstörung der roten Blutkörperchen (Hämolyse), verstärkte Ausbildung von Thrombosen und eine verminderte Produktion von Blutzellen im Knochenmark (Zytopenie). Die chronische Hämolyse läuft kontinuierlich bei den Patienten ab, jedoch ist das Ausmaß an Beschwerden und Symptomen sehr variabel.[1] Nicht bei allen Patienten findet man eine Nachweisbarkeit des Hämoglobins im Urin zum Zeitpunkt der Diagnose.[1]

Synonym wird auch von einer Marchiafava-Micheli-Anämie oder besser einem Marchiafava-Micheli-Syndrom gesprochen, da alle Linien der Blutzellen betroffen sein können.[3]

Der Greifswalder Professor Paul Strübing (1852–1915) beschrieb erstmals 1882 diese Erkrankung.

Pathogenese und Epidemiologie

Der PNH liegt eine somatische Genmutation in blutbildenden (hämatopoetischen) Stammzellen zu Grunde. Durch die Mutation auf dem PIG-A-Gen wird dessen Funktion teilweise oder vollständig eingeschränkt.[1][3] Das PIG-A-Gen kodiert für das Enzym N-Acetylglukosaminyltransferase, welches für die Bildung sogenannter Glukosylphosphatidylinositol-Anker (GPI-Anker) benötigt wird.[1][3] Diese GPI-Anker dienen der Anheftung von verschiedenen Proteinen an die Zelloberfläche. Fehlt diese Verankerung kommt es zum Fehlen der mit ihnen verbundenen Proteine und somit auch deren Funktionsverlust auf den reiferen, von der mutierten Stammzelle abstammenden, Blutzellen. Dadurch bedingt können zahlreiche Proteine, u. a. CD55 und CD59, nicht auf der Oberfläche der Blutzellen verankert werden. Normalerweise schützen diese beiden Proteine, CD55 und CD59, körpereigene Zellen vor einem Angriff des Komplementsystems, ein Teil des angeborenen Immunsystems, welcher vor Pathogenen schützt und diese lysiert.[4] Da das Komplementsystem sich ständig in Alarmbereitschaft befindet, ist es kontinuierlich aktiv.[2] So kommt es bei Fehlen der schützenden Proteine auf der Zelloberfläche zur Zerstörung der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) innerhalb der Gefäße (intravasale Hämolyse).[2] Da die Mutation nicht an den Keimzellen auftritt, ist sie nicht vererbbar. Eine Häufung unter Verwandten oder eine spezielle Geschlechterverteilung wurde bisher nicht beobachtet.[3] Die Prävalenz wird auf ca. 16/1 Million Einwohner geschätzt, und die Rate der Neuerkrankungen wird um ca. 1,3/1 Million pro Jahr beziffert.[5] Gehäuft bricht die Krankheit im Alter von 25 bis 45 Jahren aus.[3]

Symptome

Klinisch im Vordergrund steht bei der PNH die chronische Hämolyse. Verursacht wird die Hämolyse durch den fehlenden Schutz vor dem aktiven Komplementsystem, der normalerweise über die speziellen GPI-verankerte Oberflächenproteine auf Blutzellen gewährleistet ist.[1][3] Auch wenn alle mutierten Blutzellen dem Angriff unterliegen, sind die Erythrozyten besonders davon betroffen[2][5] und werden zerstört. Die klinisch relevanteste Komplikation der Patienten ist die massiv verstärkte Neigung zur Bildung von Thrombosen. Die Blutgerinnsel im Rahmen der PNH treten sowohl im venösen als auch im arteriellen System auf und können sich bei mehr als der Hälfte der Erkrankten entwickeln.[1][3] Thrombosen stellen die Haupttodesursache dieser Erkrankung dar;[5] circa ein Drittel der Patienten versterben in der Folge daran.[6][7] Schwere Fatigue ist ein häufiges, weiteres Symptom der Patienten, zusätzlich treten Bauchkrämpfe, Schluckbeschwerden, Kopfschmerzen, Brustschmerzen, Rückenschmerzen, Übelkeit oder Potenzstörungen auf. Es können moderate bis hinzu starken, opiatpflichtigen Schmerzen auftreten.[5][8] Die Schmerzzustände werden auf kleinste Thromben im Zuge der erhöhten Blutgerinnungsneigung zurückgeführt. Als mögliche Erklärung für die Schmerzen und Potenzbeeinträchtigung gilt die Reduktion von Stickstoffmonoxid (NO), u. a. durch die Bindung an das aus zerstörten Erythrozyten freigewordene Hämoglobin. NO entspannt die glatte Muskulatur und seine Bindung führt im Umkehrschluss zu erhöhter Spannung der glatten Muskulatur in Hohlorganen und Gefäßen.[2] Die Auswirkung des niedrigen NO-Levels zeigt sich auch in anderen Organsystemen. Eine neue Untersuchung zeigt bei zwei Drittel aller PNH-Patienten eine Nierenfunktionsstörung, 21 % davon in fortgeschrittenen Stadien.[9] Eine erhöhte Inzidenz von pulmonal-arterieller Hypertonie wurde ebenfalls beobachtet.[5][10] Viele Patienten haben eine Verringerung verschiedener Blutzellen.[1][3] Diese Verringerung kann sich auf eine Linie der Blutzellen (z. B. nur rote Blutkörperchen) oder auf mehrere beziehen. Bei besonders schwerem Bild sind alle Zellreihen betroffen (Panzytopenie). Sind Immunzellen des Blutes von der Mutation betroffen, so kommt es auch zu einer Schwächung des Immunsystems. Des Weiteren ist die PNH oft mit dem Bild der aplastischen Anämie oder anderen Knochenmarkserkrankungen verknüpft.[1][3]

Diagnose

MRT: Signalarme Darstellung der Nieren durch Eisenablagerungen bei Marchiafava-Syndrom

Die Ausprägung der Symptome ist von Patient zu Patient sehr unterschiedlich.[4][5] Neben einer ausführlichen Eigen- und Familienanamnese sind bestimmte Laboruntersuchungen obligat (Blut- und Differentialblutbild, Hämolyse-Parameter, direkter Antiglobulin-Test, durchflusszytometrische Analyse).[5] Klassischerweise findet man im Blut von Patienten mit PNH eine Anämie (Verminderung der Hämoglobin-Konzentration im Blut), ggf. kombiniert mit einer Thrombozytopenie und Neutropenie (erniedrigte Anzahl von Blutplättchen bzw. Neutrophilen). Als laborchemische Zeichen der chronischen intravasalen Hämolyse findet man eine Erhöhung der Laktatdehydrogenase (LDH) und des indirekten Bilirubins sowie eine Erniedrigung bzw. kein Nachweis von Haptoglobin. Der Coombs-Test ist bei der PNH in der Regel negativ.[3][11] Die Standardmethode zur Diagnosesicherung ist die durchflusszytometrische Analyse einer peripheren Blutprobe.[5] Mit dieser Methode wird das Fehlen der GPI-verankerten Proteine nachgewiesen. Der Nachweis mindestens zweier fehlender GPI-verankerten Proteine auf mindestens zwei verschiedenen Zellreihen des Blutes (Retikulozyten oder Erythrozyten und Granulozyten) gilt als beweisend für eine PNH.[1][5] Ein neues Reagenz, das bei der Diagnostik der PNH eingesetzt wird, ist FLAER (Fluorescence-labeled Aerolysin). Es handelt sich hierbei um ein Toxin des Bakteriums Aeromonas hydrophilius, das unmittelbar an den GPI-Anker bindet.[12] Das mit einem Fluoreszenzfarbstoff-kombinierten Aerolysin kann das Fehlen der GPI-Anker direkt nachweisen.[12]

Prognose

Bis zu 35 % der PNH-Patienten versterben innerhalb von 5 Jahren nach Diagnosestellung.[7][13] Eine Studie (2011) aus England zeigte, dass PNH-Patienten unter Eculizumab-Langzeittherapie (s. u.) die gleiche Lebenserwartung eines Gesunden haben.[14]

Therapie

Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) in Zusammenarbeit mit der Österreichischen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (OeGHO) und der Schweizerischen Gesellschaft für Hämatologie (SGH+SSH) hat im März 2012 aktuelle Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der PNH veröffentlicht. Eine ausführliche Darstellung dieser Leitlinien findet man auf www.dgho-onkopedia.de.[5] Als Therapie werden häufig folgende supportive Maßnahmen bei den Patienten eingesetzt:[5] Die Blutarmut kann in der Regel durch Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten ausgeglichen werden. Des Weiteren wird die Gabe von Folsäure und ggf. auch Vitamin B12 empfohlen, da die Neubildung zerstörter Blutzellen zu einem erhöhten Bedarf führt. Da Infekte als ein Faktor angesehen werden, der hämolytische Krisen fördert, sollten bei bakteriellen Infektionen frühzeitig und konsequent Antibiotika gegeben werden. Gegen die bestehenden Schmerzzustände werden üblicherweise Schmerzmitteln verabreicht. Eine kurzfristige Steroidtherapie kann u. U. die Dauer und Schwere von hämolytischen Krisen positiv beeinflussen; jedoch ist eine Dauertherapie nicht zu empfehlen.[1][5] Nach einer aufgetretenen Thrombose ist eine dauerhafte Gerinnungshemmung durch Cumarine angezeigt. Trotz effektiver Antikoagulation besteht jedoch ein wiederholtes Risiko einer Thrombose, daher sollte eine Eculizumab-Therapie bedacht werden.[5] Für eine kurzzeitige Hemmung der Gerinnung werden auch Heparine verwandt. Bei Thrombosen an atypischen Lokalisationen sollte eine Eculizumab-Therapie eingeleitet werden.[5] Eine Stammzelltransplantation (SZT) ist die einzige Therapie, die den Stammzelldefekt gegebenenfalls kurieren kann. Da die SZT jedoch mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität assoziiert ist (Langzeitüberlebensraten ca. 50–60 %), wird eine SZT nur bei PNH-Patienten mit einer schweren aplastischen Anämie in Betracht gezogen.[5]

Mit Eculizumab gibt es auch eine zielgerichtete Therapie der PNH: Der gentechnisch hergestellte monoklonale Antikörper gegen den Komplementfaktor C5 wurde in mehreren klinischen Studien getestet.[6][15][16] Seit 2007 ist Eculizumab in den USA und in der Europäischen Union als Orphan-Arzneimittel unter dem Markennamen Soliris® zugelassen. Studienergebnisse mit dem Wirkstoff zeigten eine schnelle und anhaltende Kontrolle der chronischen Hämolyse. Das Risiko für thromboembolische Ereignisse bei PNH-Patienten, welche die Haupttodesursache für Patienten darstellt, konnte signifikant auf nahezu 0 gesenkt werden.[14][17] Ebenfalls zeigte sich in den klinischen Studien, dass bei der Hälfte der Patienten eine Transfusionsfreiheit erzielt werden konnte.[6] Auch die für eine PNH typischen Symptome, wie z. B. Bauchschmerzen, Schluckbeschwerden (Dysphagie) und Potenzstörungen (erektile Dysfunktion), konnten mit einer Eculizumab-Behandlung verbessert werden.[15] Insgesamt zeigte sich eine erhebliche Steigerung der Lebensqualität der Patienten,[1][2][6][15] u. a. durch eine signifikante Verbesserung der Fatigue-Symptomatik.[6][15] Eculizumab wurde gut vertragen und das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar mit der der Plazebogruppe.[15] Da Eculizumab einen Teil der Komplementkaskade blockiert, ist das Risiko einer Meningokokkeninfektion erhöht. Aus diesem Grund müssen alle Patienten mindestens zwei Wochen vor Therapiebeginn gegen Meningokokken geimpft werden.[1][2][18] Langzeitüberlebensdaten von Patienten, die seit bis zu 8 Jahren mit Eculizumab behandelt werden, zeigten, dass sich die Lebenserwartung der Patienten an die der normalen Bevölkerung angleicht.[14] Ein Vergleich der Überlebensrate von PNH-Patienten unter Eculizumab mit einer PNH-Kontrollgruppe, die im selben Zentrum vor Zulassung von Eculizumab mit bestmöglicher supportiver Therapie behandelt wurde, zeigte eine signifikante Verbesserung.[14]

Im Dezember 2018 erteilte die amerikanische Zulassungsbehörde FDA eine Zulassung für einen weiteren monoklonalen Antikörper Ravulizumab (Handelsname: Ultomiris; Hersteller: Alexion).[19] Ravulizumab hat – wie Eculizumab – orphan drug status in den USA und der EU. [20] In der EU wurde Ravolizumab am 02.07.2019 zugelassen. [21]

Siehe auch

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c d e f g h i j k l m n A Roth, U Duhrsen, H Schrezenmeier, J. Schubert: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH). Pathogenesis, diagnosis and treatment. In: Dtsch med Wochenschr, 2009, 134(9), S. 404–409, doi:10.1055/s-0028-1124013
  2. ↑ a b c d e f g H Schrezenmeier, B.Hochsmann: Eculizumab opens a new era of treatment for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. In: Expert review of hematology, 2009, 2, S. 7–16, PMID 21082989
  3. ↑ a b c d e f g h i j A Roth, U. Duhrsen: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie In: Dtsch Arztebl, 2007, 104, S. 192–197
  4. ↑ a b K. Murphy, P. Travers, M. Walport: Janeway Immunologie (7. ed.) Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 2009. ISBN 3827420474
  5. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o Leitlinie Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie, DGHO Onkopedia, 2012
  6. ↑ a b c d e RA Brodsky, NS Young, E Antonioli et al.: Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. In: Blood, 2008, 111(4), S. 1840–1847, PMID 18055865
  7. ↑ a b P Hillmen, SM Lewis, M Bessler, L Luzzatto, JV. Dacie: Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. (PDF) In: The New England Journal of Medicine 1995, 333, S. 1253–1258.
  8. ↑ JW Lee, JH Jang, JH Lee et al.: Clinical symptoms of hemolysis are predictive of disease burden and mortality in Asian patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH). In: Haematologica, 2010, 95[suppl.2],206, abs. 0506
  9. ↑ P Hillmen, M Elebute, R Kelly et al.: Long-term effect of the complement inhibitor eculizumab on kidney function in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. In: American Journal of Hematology, 2010, 85, S. 553–599, doi:10.1002/ajh.21757
  10. ↑ A Hill, RP Rother, X Wang et al.: Effect of eculizumab on haemolysis-associated nitric oxide depletion, dyspnoea, and measures of pulmonary hypertension in patients with paroxysmal nocturnal. In: British Journal of Haematology, 2010, 149, S. 414–425, PMID 20230403, doi:10.1111/j.1365-2141.2010.08096.x
  11. ↑ C Parker, M Omine, S Richards et al.: Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. In: Blood, 2005, 106, S. 3699–3709, PMID 16051736
  12. ↑ a b RA Brodsky, GL Mukhina, S Li et al.: Improved detection and characterization of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria using fluorescent aerolysin.@1@2Vorlage:Toter Link/ajcp.ascpjournals.org (Seite nicht mehr abrufbar, festgestellt im Mai 2019. Suche in Webarchiven)  Info: Der Link wurde automatisch als defekt markiert. Bitte prüfe den Link gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis. In: American Journal of Clinical Pathology, 2000, 114, S. 459–466, PMID 10989647
  13. ↑ RP de Latour, JY Mary, C Salanoubat et al.: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history of disease subcategories. In: Blood, 2008, 112, S. 3099–3106, PMID 18535202
  14. ↑ a b c d RJ Kelly, A Hill, LM Arnold et al.: Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival. In: Blood, 2011, 117, S. 6786–6792, PMID 21460245
  15. ↑ a b c d e P Hillmen, NS Young, J Schubert et al.: The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. In: The New England journal of medicine, 2006, 355, S. 1233–1243, PMID 16990386
  16. ↑ P Hillmen, C Hall, JC Marsh et al.: Effect of eculizumab on hemolysis and transfusion requirements in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. In: The New England journal of medicine, 2004, 350, S. 552–559.
  17. ↑ P Hillmen, P Muus, U Duhrsen et al.: Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. In: Blood, 2007, 110, S. 4123–4128, PMID 17702897
  18. ↑ Alexion: Fachinformation Soliris (Eculizumab) (PDF; 136 kB), 2012.
  19. ↑ FDA approves new treatment for adult patients with rare, life-threatening blood disease, PM FDA vom 21. Dezember 2018, abgerufen am 2. Januar 2019
  20. ↑ Alexion Receives Early FDA Approval for ULTOMIRIS™ (Ravulizumab-cwvz) in Adults with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH), PM Alexion vom 21. Dezember 2018, abgerufen am 2. Januar 2019
  21. ↑ [1]
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