Nukleotidexzisionsreparatur

Mechanismen der Nukleotidexzisionsreparatur in Bakterien[1]
Nucleotidexzisionsreparatur in Menschen[2]

Nukleotidexzisionsreparatur (englisch nucleotide excision repair, NER) ist ein Mechanismus der DNA-Reparatur von bestimmten DNA-Schäden, bei der ein Oligonukleotid von 22–30 Nukleotiden ersetzt wird.

Eigenschaften

Die Nukleotidexzisionsreparatur repariert DNA-Schäden durch UV-Strahlen oder aromatische Mutagene. Diese Schäden sind Cyclobutan-Pyrimidin-Dimere (CPD), Pyrimidin-(6,4)-pyrimidon-Photoprodukte (6-4PP) und manche Alkylierungen.[3] Sie wird in zwei Mechanismen unterteilt, global genome repair (GGR)[4] und transcription-coupled repair (TCR).[5][2] Beide Mechanismen bestehen aus folgenden Teilen: Erkennung des DNA-Schadens (Lücken, Addukte oder Doppelhelix-verändernde Strukturen), Entfernung eines Oligonukleotids mit dem Schaden durch zwei Schnitte der DNA, Synthese der korrekten Sequenz anhand der Vorlage des anderen DNA-Strangs und Ligation des Einzelstrangbruchs.[6][7]

An der Erkennung sind bei der GGR XPC/RAD23B/Centrin-2 und TFIIH beteiligt.[8]

Bei der TCR wird die Erkennung durch Cockayne syndrome group B protein (CSB, synonym ERCC6) eingeleitet, welche an die durch den Schaden blockierte Polymerase II bindet.[5] CSB bindet weitere Proteine: CSA (synonym ERCC8) und UVSSA.[5] UVSSA bindet wiederum TFIIH.[5] Der Elongationsfaktor ELOF1 der Transkription und die Proteinkinase STK19 sind ebenso beteiligt, aber ihre Funktion unklar.[5] Helicasen entwinden die DNA, damit ERCC1-XPF am 5’-Ende des Schadens und XPG am 3’-Ende des Schadens schneiden.[5] Die herausgeschnittene Sequenz wird von TFIIH freigesetzt. Die Lücke wird durch DNA-Polymerasen aufgefüllt und per DNA-Ligasen mit dem folgenden Strang verknüpft.[5] Bei Bakterien wird die TCR durch die Translokase Mfd eingeleitet.[9]

Defekte der NER sind an der Entstehung von Xeroderma pigmentosum,[10] Cockayne-Syndrom, Trichothiodystrophie[11] und Cerebro-Oculo-Facio-skeletal-Syndrom beteiligt.[12]

Gene und Proteine der Nukleotidexzisionsreparatur
Humanes Gen und (Protein)Maus-OrthologHefe-OrthologStoffwechselwegFunktion bei der NERGeneCards-Eintrag
CCNH (Cyclin H)CcnhCCL1GGR und TCRUntereinheit der CDK Activator Kinase (CAK)CCNH
CDK7 (Cyclin Dependent Kinase (CDK) 7))Cdk7KIN28GGR und TCRUntereinheit der CAKCDK7
CETN2 (Centrin-2)Cetn2UnknownGGRSchadenserkennung, bildet mit XPC einen KomplexCETN2
DDB1 (DDB1)Ddb1UnknownGGRSchadenserkennung, bildet mit DDB2 einen KomplexDDB1
DDB2 (DDB2)Ddb2/XpeUnknownGGRSchadenserkennung, bindet XPCDDB2
ERCC1 (ERCC1)Ercc1RAD10GGR und TCRBeteiligt am Schnitt am 3'-Ende des Schadens, bildet Komplex mit XPFERCC1
ERCC2 (XPD)Ercc2RAD3GGR und TCRATPase und Helicase; Untereinheit des TFIIHERCC2
ERCC3 (XPB)Ercc3RAD25GGR und TCRATPase und Helicase; Untereinheit des TFIIHERCC3
ERCC4 (XPF)Ercc4RAD1GGR und TCRBeteiligt am Schnitt am 3'-Ende des Schadens; strukturspezifische EndonukleaseERCC4
ERCC5 (XPG)Ercc5RAD2GGR und TCRBeteiligt am Schnitt am 5'-Ende des Schadens; stabilisiert TFIIH; strukturspezifische EndonukleaseERCC5
ERCC6 (CSB)Ercc6RAD26TCRElongationsfaktor der Transkription, beteiligt an der Entfaltung des ChromatinsERCC6
ERCC8 (CSA)Ercc8RAD28TCRUbiquitinligase-Komplex; bindet CSB und p44 des TFIIHERCC8
LIG1 (DNA-Ligase I)Lig1CDC9GGR und TCRLigationLIG1
MNAT1 (MNAT1)Mnat1TFB3GGR und TCRStabilisiert CAK-KomplexMNAT1
MMS19 (MMS19)Mms19MET18GGR und TCRInteragiert mit XPD- und XPB-Untereinheiten der TFIIH-HelicaseMMS19
RAD23A (RAD23A)Rad23aRAD23GGRSchadenserkennung, bildet Komplex mit XPCRAD23A
RAD23B (RAD23B)Rad23bRAD23GGRSchadenserkennung, bildet Komplex mit XPCRAD23B
RPA1 (RPA1)Rpa1RFA1GGR und TCRUntereinheit des RFA-KomplexesRPA1
RPA2 (RPA2)Rpa2RFA2GGR und TCRUntereinheit des RFA-KomplexesRPA2
TFIIH (Transkriptionsfaktor II H)Gtf2h1-3Tfb1 Ssl1 Tfb4GGR und TCRBeteiligt am Schitt, bildet Komplex um den Schaden herumGTF2H1 GTF2H2 GTF2H3
XAB2 (XAB2)Xab2SYF1TCRSchadenserkennung, bindet XPA, CSA und CSBXAB2
XPA (XPA)XpaRAD14BothSchadenserkennungXPA
XPC (XPC)XpcRAD4GGRSchadenserkennungXPC

Einzelnachweise

  1. T. Kraithong, S. Hartley, D. Jeruzalmi, D. Pakotiprapha: A Peek Inside the Machines of Bacterial Nucleotide Excision Repair. In: International Journal of Molecular Sciences. Band 22, Nummer 2, Januar 2021, S. , doi:10.3390/ijms22020952, PMID 33477956, PMC 7835731 (freier Volltext).
  2. a b X. Zhang, M. Yin, J. Hu: Nucleotide excision repair: a versatile and smart toolkit. In: Acta biochimica et biophysica Sinica. Band 54, Nummer 6, Mai 2022, S. 807–819, doi:10.3724/abbs.2022054, PMID 35975604, PMC 9828404 (freier Volltext).
  3. K. Diderich, M. Alanazi, J. H. Hoeijmakers: Premature aging and cancer in nucleotide excision repair-disorders. In: DNA repair. Band 10, Nummer 7, Juli 2011, S. 772–780, doi:10.1016/j.dnarep.2011.04.025, PMID 21680258, PMC 4128095 (freier Volltext).
  4. P. Rüthemann, C. Balbo Pogliano, H. Naegeli: Global-genome Nucleotide Excision Repair Controlled by Ubiquitin/Sumo Modifiers. In: Frontiers in genetics. Band 7, 2016, S. 68, doi:10.3389/fgene.2016.00068, PMID 27200078, PMC 4848295 (freier Volltext).
  5. a b c d e f g M. Duan, R. M. Speer, J. Ulibarri, K. J. Liu, P. Mao: Transcription-coupled nucleotide excision repair: New insights revealed by genomic approaches. In: DNA repair. Band 103, Juli 2021, S. 103126, doi:10.1016/j.dnarep.2021.103126, PMID 33894524, PMC 8205993 (freier Volltext).
  6. G. Spivak: Nucleotide excision repair in humans. In: DNA repair. Band 36, Dezember 2015, S. 13–18, doi:10.1016/j.dnarep.2015.09.003, PMID 26388429, PMC 4688078 (freier Volltext).
  7. C. Kisker, J. Kuper, B. Van Houten: Prokaryotic nucleotide excision repair. In: Cold Spring Harbor perspectives in biology. Band 5, Nummer 3, März 2013, S. a012591, doi:10.1101/cshperspect.a012591, PMID 23457260, PMC 3578354 (freier Volltext).
  8. J. Kuper, C. Kisker: At the core of nucleotide excision repair. In: Current opinion in structural biology. Band 80, Juni 2023, S. 102605, doi:10.1016/j.sbi.2023.102605, PMID 37150041.
  9. E. Nudler: Transcription-coupled global genomic repair in E. coli. In: Trends in Biochemical Sciences. Band 48, Nummer 10, Oktober 2023, S. 873–882, doi:10.1016/j.tibs.2023.07.007, PMID 37558547.
  10. O. D. Schärer: Nucleotide excision repair in eukaryotes. In: Cold Spring Harbor perspectives in biology. Band 5, Nummer 10, Oktober 2013, S. a012609, doi:10.1101/cshperspect.a012609, PMID 24086042, PMC 3783044 (freier Volltext).
  11. S. J. Araújo, I. Kuraoka: Nucleotide excision repair genes shaping embryonic development. In: Open biology. Band 9, Nummer 10, Oktober 2019, S. 190166, doi:10.1098/rsob.190166, PMID 31662099, PMC 6833223 (freier Volltext).
  12. D. Ferri, D. Orioli, E. Botta: Heterogeneity and overlaps in nucleotide excision repair disorders. In: Clinical genetics. Band 97, Nummer 1, Januar 2020, S. 12–24, doi:10.1111/cge.13545, PMID 30919937.