„Rapoport-Luebering-Zyklus“ – Versionsunterschied
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Der '''Rapoport-Luebering-Zyklus''', auch als '''Rapoport-Luebering-Shunt''', '''Phosphoglyceratzyklus''' oder '''2,3-DPG-Zyklus''' bezeichnet, ist in der [[Biochemie]] ein [[Stoffwechsel]]weg in [[Erythrozyt|roten Blutkörperchen]] (Erythrozyten). Er stellt mit der durch das [[Enzym]] Bisphosphoglyceratmutase gesteuerten Bildung von [[2,3-Bisphosphoglycerat|2,3-Diphosphoglycerat]] (2,3-DPG) aus 1,3-Diphosphoglycerat einen Nebenweg der [[Glykolyse]] dar und ist damit Teil der biochemischen Reaktionen zum [[Katabolismus|Abbau]] von [[Traubenzucker|Glukose]] im [[mensch]]lichen und [[tier]]ischen Organismus. Das entstehende [[Intermediat]] 2,3-DPG ist von Bedeutung für die Regulation der Bindung von [[Sauerstoff]] an den [[Blutfarbstoff]] [[Hämoglobin]] und damit auch für die Freisetzung von Sauerstoff aus den Erythrozyten ins [[Gewebe (Biologie)|Gewebe]]. Durch die Entdeckung des Rapoport-Luebering-Zyklus und der Bedeutung des 2,3-DPG in den 1940er Jahren durch den Biochemiker [[Samuel Mitja Rapoport]] und seine Assistentin Janet Luebering konnte die Haltbarkeit von [[Blutkonserve]]n erheblich gesteigert werden. | Der '''Rapoport-Luebering-Zyklus''', auch als '''Rapoport-Luebering-Shunt''', '''Phosphoglyceratzyklus''' oder '''2,3-DPG-Zyklus''' bezeichnet, ist in der [[Biochemie]] ein [[Stoffwechsel]]weg in [[Erythrozyt|roten Blutkörperchen]] (Erythrozyten). Er stellt mit der durch das [[Enzym]] Bisphosphoglyceratmutase gesteuerten Bildung von [[2,3-Bisphosphoglycerat|2,3-Diphosphoglycerat]] (2,3-DPG) aus 1,3-Diphosphoglycerat einen Nebenweg der [[Glykolyse]] dar und ist damit Teil der biochemischen Reaktionen zum [[Katabolismus|Abbau]] von [[Traubenzucker|Glukose]] im [[mensch]]lichen und [[tier]]ischen Organismus. Das entstehende [[Intermediat]] 2,3-DPG ist von Bedeutung für die Regulation der Bindung von [[Sauerstoff]] an den [[Blutfarbstoff]] [[Hämoglobin]] und damit auch für die Freisetzung von Sauerstoff aus den Erythrozyten ins [[Gewebe (Biologie)|Gewebe]]. Durch die Entdeckung des Rapoport-Luebering-Zyklus und der Bedeutung des 2,3-DPG in den 1940er Jahren durch den Biochemiker [[Samuel Mitja Rapoport]] und seine Assistentin Janet Luebering konnte die Haltbarkeit von [[Blutkonserve]]n erheblich gesteigert werden. | ||
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Beim Rapoport-Luebering-Zyklus handelt es sich um einen Nebenweg der [[Anaerobie|anaeroben]] [[Glykolyse]]. Er zweigt an der Stelle des 1,3-Diphosphoglycerats (1,3-DPG) aus der Glykolyse ab und führt zur Bildung von [[2,3-Bisphosphoglycerat|2,3-Diphosphoglycerat]] (2,3-DPG), aus dem unter Abspaltung eines [[Phosphate|Phosphats]] die [[Phosphoglycerinsäure|Phosphoglycerinsäure-Verbindungen]] 2-Phosphoglycerat (2-PG) beziehungsweise 3-Phosphoglycerat (3-PG) entstehen. Über das 2-PG und das 3-PG mündet der Weg wieder in die Glykolyse ein.<ref name="Blood2005">R. van Wijk, W.W. van Solinge | Beim Rapoport-Luebering-Zyklus handelt es sich um einen Nebenweg der [[Anaerobie|anaeroben]] [[Glykolyse]]. Er zweigt an der Stelle des 1,3-Diphosphoglycerats (1,3-DPG) aus der Glykolyse ab und führt zur Bildung von [[2,3-Bisphosphoglycerat|2,3-Diphosphoglycerat]] (2,3-DPG), aus dem unter Abspaltung eines [[Phosphate|Phosphats]] die [[Phosphoglycerinsäure|Phosphoglycerinsäure-Verbindungen]] 2-Phosphoglycerat (2-PG) beziehungsweise 3-Phosphoglycerat (3-PG) entstehen. Über das 2-PG und das 3-PG mündet der Weg wieder in die Glykolyse ein.<ref name="Blood2005">R. van Wijk, W.W. van Solinge: ''The energy-less red blood cell is lost: erythrocyte enzyme abnormalities of glycolysis.'' In: ''Blood.'' 106(13)/2005. American Society of Hematology, S. 4034–4042, {{ISSN|0006-4971}}</ref> | ||
Das für diese Reaktionen verantwortliche [[Enzym]] Bisphosphoglyceratmutase (BPGM) ist in seinem Vorkommen auf [[Erythrozyt]]en beschränkt und weist als trifunktionales Enzym drei verschiedene Aktivitäten auf.<ref name="JBC2004">Y. Wang et al. | Das für diese Reaktionen verantwortliche [[Enzym]] Bisphosphoglyceratmutase (BPGM) ist in seinem Vorkommen auf [[Erythrozyt]]en beschränkt und weist als trifunktionales Enzym drei verschiedene Aktivitäten auf.<ref name="JBC2004">Y. Wang et al.: ''Crystal Structure of Human Bisphosphoglycerate Mutase.'' In: ''The Journal of Biological Chemistry.'' 279/2004. The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, S. 39132–39138, {{ISSN|0021-9258}}</ref> Es fungiert in Abhängigkeit vom [[pH-Wert]] entweder als Synthase ([[EC-Nummer]] 5.4.2.4) für die Umwandlung des 1,3-DPG zu 2,3-DPG oder als Phosphatase (EC-Nummer 3.1.3.13) für die Umsetzung des 2,3-DPG zu 2-PG beziehungsweise 3-PG, darüber hinaus katalysiert es als Mutase (EC-Nummer 5.4.2.1) die [[Chemisches Gleichgewicht|Gleichgewichtsreaktion]] zwischen 2-PG und 3-PG.<ref name="JBC2004"/> Hauptaktivität der BPGM ist dabei die Synthasefunktion vom 1,3-DPG zu 2,3-DPG. Über die Phosphoglyceratmutase ist die Umsetzung von 2-PG zu 3-PG auch eine in anderen Zellen ablaufende Teilreaktion der Glykolyse. Die Rückreaktionen vom 2-PG über 3-PG zum 1,3-DPG und damit der Teilprozesse der Glykolyse, die parallel zum Rapoport-Luebering-Zyklus ablaufen, finden im Rahmen der [[Gluconeogenese]] statt. | ||
Die Reaktion vom 2,3-DPG zum 2-PG und 3-PG verläuft als [[Hydrolyse|hydrolytische Spaltung]] unter Verbrauch eines [[Wasser]]moleküls. Im Rapoport-Luebering-Zyklus entsteht im Gegensatz zur Umsetzung von 1,3-DPG zu 3-PG, wie sie unter Beteiligung der Phosphoglyceratkinase in der Glykolyse stattfindet, kein [[Adenosintriphosphat]] (ATP). Der Nebenweg über das 2,3-DPG ist damit weniger energieeffizient als der direkte Weg in der Glykolyse. ATP und 2,3-DPG selbst inhibieren den Rapoport-Luebering-Zyklus, der damit autoregulatorisch verläuft, ein Anstieg der Phosphatkonzentration sowie des pH-Wertes stimulieren hingegen die 2,3-DPG-Bildung. Der optimale pH-Wert für die Synthase-Aktivität der DPGM und damit die 2,3-DPG-Bildung liegt bei 7,2, während die Phosphatase-Aktivität ihr Optimum im sauren Bereich hat. | Die Reaktion vom 2,3-DPG zum 2-PG und 3-PG verläuft als [[Hydrolyse|hydrolytische Spaltung]] unter Verbrauch eines [[Wasser]]moleküls. Im Rapoport-Luebering-Zyklus entsteht im Gegensatz zur Umsetzung von 1,3-DPG zu 3-PG, wie sie unter Beteiligung der Phosphoglyceratkinase in der Glykolyse stattfindet, kein [[Adenosintriphosphat]] (ATP). Der Nebenweg über das 2,3-DPG ist damit weniger energieeffizient als der direkte Weg in der Glykolyse. ATP und 2,3-DPG selbst inhibieren den Rapoport-Luebering-Zyklus, der damit autoregulatorisch verläuft, ein Anstieg der Phosphatkonzentration sowie des pH-Wertes stimulieren hingegen die 2,3-DPG-Bildung. Der optimale pH-Wert für die Synthase-Aktivität der DPGM und damit die 2,3-DPG-Bildung liegt bei 7,2, während die Phosphatase-Aktivität ihr Optimum im sauren Bereich hat. | ||
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[[Bild:1GZX Haemoglobin.png|thumb|right|Kristallstruktur des Hämoglobins, dessen Sauerstoffaffinität durch das im Rapoport-Luebering-Zyklus gebildete 2,3-DPG reguliert wird | [[Bild:1GZX Haemoglobin.png|thumb|right|Kristallstruktur des Hämoglobins, dessen Sauerstoffaffinität durch das im Rapoport-Luebering-Zyklus gebildete 2,3-DPG reguliert wird]] | ||
Etwa 20 Prozent des in den Erythrozyten in der Glykolyse entstehenden 1,3-DPG wird über den Rapoport-Luebering-Zyklus umgesetzt, der Anteil des dabei gebildeten 2,3-DPG beträgt etwa 50 Prozent aller [[Intermediat]]e der Glykolyse in den Erythrozyten.<ref name="Blood2005"/> Die Menge an 2,3-DPG wird bestimmt durch das Verhältnis zwischen der Synthase- und der Phosphatase-Aktivität der BPGM. 2,3-DPG fungiert als [[Allosterie|allosterischer]] [[Inhibitor]] des [[Blutfarbstoff]]s [[Hämoglobin]], indem es dessen nicht mit [[Sauerstoff]] beladene Deoxy-Form stabilisiert, und reguliert damit [[Antiproportionalität|umgekehrt proportional]] zu seiner [[Konzentration (Chemie)|Konzentration]] in den roten Blutkörperchen die [[Affinität (Biochemie)|Bindungsfähigkeit]] (Affinität) des Hämoglobins für Sauerstoff. Darüber hinaus stellt es einen erythrozytären [[Energie|Energie-]] und [[Phosphat]]speicher dar und inhibiert einige in der Reaktionsfolge der Glykolyse vor dem Rapoport-Luebering-Zyklus liegende Enzyme wie beispielsweise die [[Glucokinase|Hexokinase]] und die [[Phosphofructokinase]].<ref name="Blood2005"/> | Etwa 20 Prozent des in den Erythrozyten in der Glykolyse entstehenden 1,3-DPG wird über den Rapoport-Luebering-Zyklus umgesetzt, der Anteil des dabei gebildeten 2,3-DPG beträgt etwa 50 Prozent aller [[Intermediat]]e der Glykolyse in den Erythrozyten.<ref name="Blood2005"/> Die Menge an 2,3-DPG wird bestimmt durch das Verhältnis zwischen der Synthase- und der Phosphatase-Aktivität der BPGM. 2,3-DPG fungiert als [[Allosterie|allosterischer]] [[Inhibitor]] des [[Blutfarbstoff]]s [[Hämoglobin]], indem es dessen nicht mit [[Sauerstoff]] beladene Deoxy-Form stabilisiert, und reguliert damit [[Antiproportionalität|umgekehrt proportional]] zu seiner [[Konzentration (Chemie)|Konzentration]] in den roten Blutkörperchen die [[Affinität (Biochemie)|Bindungsfähigkeit]] (Affinität) des Hämoglobins für Sauerstoff. Darüber hinaus stellt es einen erythrozytären [[Energie|Energie-]] und [[Phosphat]]speicher dar und inhibiert einige in der Reaktionsfolge der Glykolyse vor dem Rapoport-Luebering-Zyklus liegende Enzyme wie beispielsweise die [[Glucokinase|Hexokinase]] und die [[Phosphofructokinase]].<ref name="Blood2005"/> | ||
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[[Enzymdefekt]]e in der Glykolyse, deren Reaktionen hinter der Bildung des 2,3-DPG liegen, resultieren durch einen Anstieg von dessen Konzentration in einer Abnahme der Sauerstoffaffinität von Hämoglobin und damit in einer gesteigerten Freisetzung von Sauerstoff im [[Gewebe (Biologie)|Gewebe]].<ref name="Blood2005"/> Umgekehrt führen Defekte in den Reaktionen der Glykolyse vor dem Rapoport-Luebering-Zyklus zu einer Abnahme der 2,3-DPG-Konzentration und damit zu einer Verminderung der Sauerstoffabgabe im Gewebe. Eine Regulierung der Bisphosphoglyceratmutase zur Senkung der 2,3-BPG-Konzentration in den Erythrozyten wäre damit beispielsweise therapeutisch von Interesse zur Behandlung von [[Ischämie]]n und der [[Sichelzellenanämie]].<ref name="JBC2004"/> Für [[Diabetes mellitus|Diabetes-Patienten]] wurde eine Verringerung der BPGM-Aktivität durch [[Glykation]] beschrieben.<ref name="JB1998">T. Fujita et al. | [[Enzymdefekt]]e in der Glykolyse, deren Reaktionen hinter der Bildung des 2,3-DPG liegen, resultieren durch einen Anstieg von dessen Konzentration in einer Abnahme der Sauerstoffaffinität von Hämoglobin und damit in einer gesteigerten Freisetzung von Sauerstoff im [[Gewebe (Biologie)|Gewebe]].<ref name="Blood2005"/> Umgekehrt führen Defekte in den Reaktionen der Glykolyse vor dem Rapoport-Luebering-Zyklus zu einer Abnahme der 2,3-DPG-Konzentration und damit zu einer Verminderung der Sauerstoffabgabe im Gewebe. Eine Regulierung der Bisphosphoglyceratmutase zur Senkung der 2,3-BPG-Konzentration in den Erythrozyten wäre damit beispielsweise therapeutisch von Interesse zur Behandlung von [[Ischämie]]n und der [[Sichelzellenanämie]].<ref name="JBC2004"/> Für [[Diabetes mellitus|Diabetes-Patienten]] wurde eine Verringerung der BPGM-Aktivität durch [[Glykation]] beschrieben.<ref name="JB1998">T. Fujita et al.: ''Human Erythrocyte Bisphosphoglycerate Mutase: Inactivation by Glycation In Vivo and In Vitro.'' In: ''Journal of Biochemistry.'' 124(6)/1998. Japanese Biochemical Society, S. 1237–1244, {{ISSN|0021-924X}}</ref> Eine angeborene Defizienz der BPGM ist bisher erst in wenigen Fällen dokumentiert worden.<ref name="OMIM">[[Online Mendelian Inheritance in Man]]: Eintrag 222800 (siehe Weblinks)</ref> Die betroffenen Personen waren abgesehen von einer sekundären [[Polyglobulie|Erythrozytose]] (vermehrte Bildung roter Blutkörperchen) weitestgehend beschwerdefrei. | ||
Das 2,3-DPG in den Erythrozyten hat neben dem ATP Einfluss auf die Lagerungsfähigkeit von [[Blutkonserve]]n. Aufgrund des Anstiegs der [[Laktate|Laktatkonzentration]] mit fortschreitender Lagerungsdauer verschiebt sich der pH-Wert des entnommenen Bluts in den sauren Bereich, wodurch das 2,3-DPG verstärkt abgebaut und seine Neubildung gehemmt wird. Durch die Zugabe von Zusätzen wie [[Dextrose]], [[Adenin]], [[Guanosin]] und [[Inosin]] lässt sich die Abnahme des 2,3-DPG-Gehaltes verzögern und damit die Haltbarkeit und Funktion von gelagertem Blut verbessern. | Das 2,3-DPG in den Erythrozyten hat neben dem ATP Einfluss auf die Lagerungsfähigkeit von [[Blutkonserve]]n. Aufgrund des Anstiegs der [[Laktate|Laktatkonzentration]] mit fortschreitender Lagerungsdauer verschiebt sich der pH-Wert des entnommenen Bluts in den sauren Bereich, wodurch das 2,3-DPG verstärkt abgebaut und seine Neubildung gehemmt wird. Durch die Zugabe von Zusätzen wie [[Dextrose]], [[Adenin]], [[Guanosin]] und [[Inosin]] lässt sich die Abnahme des 2,3-DPG-Gehaltes verzögern und damit die Haltbarkeit und Funktion von gelagertem Blut verbessern. | ||
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Der Rapoport-Luebering-Zyklus ist nach seinem Entdecker, dem [[Deutschland|deutsch]]-[[Vereinigte Staaten|amerikanischen]] [[Biochemie|Biochemiker]] [[Samuel Mitja Rapoport]], und seiner damaligen technischen Assistentin Janet Luebering benannt, die ihn gemeinsam Anfang der 1950er Jahre in mehreren Veröffentlichungen beschrieben.<ref name="SMR1950>S. Rapoport, J. Luebering | Der Rapoport-Luebering-Zyklus ist nach seinem Entdecker, dem [[Deutschland|deutsch]]-[[Vereinigte Staaten|amerikanischen]] [[Biochemie|Biochemiker]] [[Samuel Mitja Rapoport]], und seiner damaligen technischen Assistentin Janet Luebering benannt, die ihn gemeinsam Anfang der 1950er Jahre in mehreren Veröffentlichungen beschrieben.<ref name="SMR1950>S. Rapoport, J. Luebering: ''The formation of 2,3-diphosphoglycerate in rabbit erythrocytes: The existence of a diphosphoglycerate mutase.'' In: ''The Journal of Biological Chemistry.'' 183/1950. S. 507–516</ref><ref name="SMR1951">S. Rapoport, J. Luebering: ''Glycerate-2,3-diphosphatase.'' In: ''The Journal of Biological Chemistry.'' 189/1951. S. 683–694</ref> Die Erforschung dieses Stoffwechselweges in den 1940er Jahren führte zur Entwicklung des [[Citronensäure|Citrat-]] und Dextrose-haltigen ACD-Mediums, mit dem die Haltbarkeit von Blutkonserven von einer auf rund drei Wochen gesteigert werden konnte. Aufgrund der Bedeutung dieser Entdeckung für die [[Wehrmedizin|Militärmedizin]] während des [[Zweiter Weltkrieg|Zweiten Weltkrieges]] wurde Samuel Mitja Rapoport vom [[Präsident der Vereinigten Staaten|US-Präsidenten]] [[Harry S. Truman]] mit dem „President's Certificate of Merit“ geehrt.<ref name="Ob-Rapoport">A. Tuffs: ''Samuel Mitja Rapoport.'' Nachruf in: ''British Medical Journal.'' 329/2004. BMJ Group, S. 353, {{ISSN|0959-8138}}</ref> | ||
Die Eigenschaften der Bisphosphoglyceratmutase als dem zentralen Enzym des Rapoport-Luebering-Zyklus wurden zum Ende der 1960er Jahre näher charakterisiert,<ref name="JBC1968">Z. | Die Eigenschaften der Bisphosphoglyceratmutase als dem zentralen Enzym des Rapoport-Luebering-Zyklus wurden zum Ende der 1960er Jahre näher charakterisiert,<ref name="JBC1968">Z.B. Rose: ''The Purification and Properties of Diphosphoglycerate Mutase from Human Erythrocytes.'' In: ''The Journal of Biological Chemistry.'' 243(18)/1968. The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, S. 4810–4820, {{ISSN|0021-9258}}</ref> 1978 wurde das angeborene Auftreten einer vollständigen BPGM-Defizienz in einem Patienten beschrieben.<ref name="Rosa1978">R. Rosa, M.-O. Prthu, Y. Beuzard, J. Rosa: ''The first case of a complete deficiency of diphosphoglycerate mutase in human erythrocytes.'' In: ''Journal of Clinical Investigation.'' 62/1978. American Society for Clinical Investigation, S. 907–915, {{ISSN|0021-9738}}</ref> Zehn Jahre später erfolgte die Isolierung und Charakterisierung des auf dem [[Chromosom 7 (Mensch)|menschlichen Chromosom 7]] liegenden [[Gen]]s für das Enzym.<ref name="JBC1988">V. Joulin et al.: ''Isolation and characterization of the human 2,3-bisphosphoglycerate mutase gene.'' In: ''The Journal of Biological Chemistry.'' 263/1988. The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, S. 15785–15790, {{ISSN|0021-9258}}</ref> Im Jahr 2004 wurde die [[Kristallstruktur]] des Enzymmoleküls aufgeklärt.<ref name="JBC2004"/> Vier Jahre später wurde beschrieben, dass das in verschiedenen Geweben vorkommende Enzym Multiple Inositol-Polyphosphat-Phosphatase (MIPP) ebenfalls eine Aktivität als 2,3-DPG-Phosphatase aufweist.<ref name="PNAS2008">J. Cho, J.S. King, X. Qian, A.J. Harwood, S.B. Shears: ''Dephosphorylation of 2,3-bisphosphoglycerate by MIPP expands the regulatory capacity of the Rapoport-Luebering glycolytic shunt.'' In: ''[[Proceedings of the National Academy of Sciences]].'' 105(16)/2008. United States National Academy of Sciences, S. 5998–6003, {{ISSN|0027-8424}}</ref> Diese Entdeckung ist für die Regulation der Abgabe von Sauerstoff aus dem Hämoglobin und damit für die physiologische Rolle des Rapoport-Luebering-Zyklus von Bedeutung. | ||
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Version vom 28. Juli 2008, 09:27 Uhr
Der Rapoport-Luebering-Zyklus, auch als Rapoport-Luebering-Shunt, Phosphoglyceratzyklus oder 2,3-DPG-Zyklus bezeichnet, ist in der Biochemie ein Stoffwechselweg in roten Blutkörperchen (Erythrozyten). Er stellt mit der durch das Enzym Bisphosphoglyceratmutase gesteuerten Bildung von 2,3-Diphosphoglycerat (2,3-DPG) aus 1,3-Diphosphoglycerat einen Nebenweg der Glykolyse dar und ist damit Teil der biochemischen Reaktionen zum Abbau von Glukose im menschlichen und tierischen Organismus. Das entstehende Intermediat 2,3-DPG ist von Bedeutung für die Regulation der Bindung von Sauerstoff an den Blutfarbstoff Hämoglobin und damit auch für die Freisetzung von Sauerstoff aus den Erythrozyten ins Gewebe. Durch die Entdeckung des Rapoport-Luebering-Zyklus und der Bedeutung des 2,3-DPG in den 1940er Jahren durch den Biochemiker Samuel Mitja Rapoport und seine Assistentin Janet Luebering konnte die Haltbarkeit von Blutkonserven erheblich gesteigert werden.
Ablauf
Beim Rapoport-Luebering-Zyklus handelt es sich um einen Nebenweg der anaeroben Glykolyse. Er zweigt an der Stelle des 1,3-Diphosphoglycerats (1,3-DPG) aus der Glykolyse ab und führt zur Bildung von 2,3-Diphosphoglycerat (2,3-DPG), aus dem unter Abspaltung eines Phosphats die Phosphoglycerinsäure-Verbindungen 2-Phosphoglycerat (2-PG) beziehungsweise 3-Phosphoglycerat (3-PG) entstehen. Über das 2-PG und das 3-PG mündet der Weg wieder in die Glykolyse ein.[1]
Das für diese Reaktionen verantwortliche Enzym Bisphosphoglyceratmutase (BPGM) ist in seinem Vorkommen auf Erythrozyten beschränkt und weist als trifunktionales Enzym drei verschiedene Aktivitäten auf.[2] Es fungiert in Abhängigkeit vom pH-Wert entweder als Synthase (EC-Nummer 5.4.2.4) für die Umwandlung des 1,3-DPG zu 2,3-DPG oder als Phosphatase (EC-Nummer 3.1.3.13) für die Umsetzung des 2,3-DPG zu 2-PG beziehungsweise 3-PG, darüber hinaus katalysiert es als Mutase (EC-Nummer 5.4.2.1) die Gleichgewichtsreaktion zwischen 2-PG und 3-PG.[2] Hauptaktivität der BPGM ist dabei die Synthasefunktion vom 1,3-DPG zu 2,3-DPG. Über die Phosphoglyceratmutase ist die Umsetzung von 2-PG zu 3-PG auch eine in anderen Zellen ablaufende Teilreaktion der Glykolyse. Die Rückreaktionen vom 2-PG über 3-PG zum 1,3-DPG und damit der Teilprozesse der Glykolyse, die parallel zum Rapoport-Luebering-Zyklus ablaufen, finden im Rahmen der Gluconeogenese statt.
Die Reaktion vom 2,3-DPG zum 2-PG und 3-PG verläuft als hydrolytische Spaltung unter Verbrauch eines Wassermoleküls. Im Rapoport-Luebering-Zyklus entsteht im Gegensatz zur Umsetzung von 1,3-DPG zu 3-PG, wie sie unter Beteiligung der Phosphoglyceratkinase in der Glykolyse stattfindet, kein Adenosintriphosphat (ATP). Der Nebenweg über das 2,3-DPG ist damit weniger energieeffizient als der direkte Weg in der Glykolyse. ATP und 2,3-DPG selbst inhibieren den Rapoport-Luebering-Zyklus, der damit autoregulatorisch verläuft, ein Anstieg der Phosphatkonzentration sowie des pH-Wertes stimulieren hingegen die 2,3-DPG-Bildung. Der optimale pH-Wert für die Synthase-Aktivität der DPGM und damit die 2,3-DPG-Bildung liegt bei 7,2, während die Phosphatase-Aktivität ihr Optimum im sauren Bereich hat.
Bedeutung
Physiologische Funktion
Etwa 20 Prozent des in den Erythrozyten in der Glykolyse entstehenden 1,3-DPG wird über den Rapoport-Luebering-Zyklus umgesetzt, der Anteil des dabei gebildeten 2,3-DPG beträgt etwa 50 Prozent aller Intermediate der Glykolyse in den Erythrozyten.[1] Die Menge an 2,3-DPG wird bestimmt durch das Verhältnis zwischen der Synthase- und der Phosphatase-Aktivität der BPGM. 2,3-DPG fungiert als allosterischer Inhibitor des Blutfarbstoffs Hämoglobin, indem es dessen nicht mit Sauerstoff beladene Deoxy-Form stabilisiert, und reguliert damit umgekehrt proportional zu seiner Konzentration in den roten Blutkörperchen die Bindungsfähigkeit (Affinität) des Hämoglobins für Sauerstoff. Darüber hinaus stellt es einen erythrozytären Energie- und Phosphatspeicher dar und inhibiert einige in der Reaktionsfolge der Glykolyse vor dem Rapoport-Luebering-Zyklus liegende Enzyme wie beispielsweise die Hexokinase und die Phosphofructokinase.[1]
Medizinische Relevanz
Enzymdefekte in der Glykolyse, deren Reaktionen hinter der Bildung des 2,3-DPG liegen, resultieren durch einen Anstieg von dessen Konzentration in einer Abnahme der Sauerstoffaffinität von Hämoglobin und damit in einer gesteigerten Freisetzung von Sauerstoff im Gewebe.[1] Umgekehrt führen Defekte in den Reaktionen der Glykolyse vor dem Rapoport-Luebering-Zyklus zu einer Abnahme der 2,3-DPG-Konzentration und damit zu einer Verminderung der Sauerstoffabgabe im Gewebe. Eine Regulierung der Bisphosphoglyceratmutase zur Senkung der 2,3-BPG-Konzentration in den Erythrozyten wäre damit beispielsweise therapeutisch von Interesse zur Behandlung von Ischämien und der Sichelzellenanämie.[2] Für Diabetes-Patienten wurde eine Verringerung der BPGM-Aktivität durch Glykation beschrieben.[3] Eine angeborene Defizienz der BPGM ist bisher erst in wenigen Fällen dokumentiert worden.[4] Die betroffenen Personen waren abgesehen von einer sekundären Erythrozytose (vermehrte Bildung roter Blutkörperchen) weitestgehend beschwerdefrei.
Das 2,3-DPG in den Erythrozyten hat neben dem ATP Einfluss auf die Lagerungsfähigkeit von Blutkonserven. Aufgrund des Anstiegs der Laktatkonzentration mit fortschreitender Lagerungsdauer verschiebt sich der pH-Wert des entnommenen Bluts in den sauren Bereich, wodurch das 2,3-DPG verstärkt abgebaut und seine Neubildung gehemmt wird. Durch die Zugabe von Zusätzen wie Dextrose, Adenin, Guanosin und Inosin lässt sich die Abnahme des 2,3-DPG-Gehaltes verzögern und damit die Haltbarkeit und Funktion von gelagertem Blut verbessern.
Entdeckungsgeschichte
Der Rapoport-Luebering-Zyklus ist nach seinem Entdecker, dem deutsch-amerikanischen Biochemiker Samuel Mitja Rapoport, und seiner damaligen technischen Assistentin Janet Luebering benannt, die ihn gemeinsam Anfang der 1950er Jahre in mehreren Veröffentlichungen beschrieben.[5][6] Die Erforschung dieses Stoffwechselweges in den 1940er Jahren führte zur Entwicklung des Citrat- und Dextrose-haltigen ACD-Mediums, mit dem die Haltbarkeit von Blutkonserven von einer auf rund drei Wochen gesteigert werden konnte. Aufgrund der Bedeutung dieser Entdeckung für die Militärmedizin während des Zweiten Weltkrieges wurde Samuel Mitja Rapoport vom US-Präsidenten Harry S. Truman mit dem „President's Certificate of Merit“ geehrt.[7]
Die Eigenschaften der Bisphosphoglyceratmutase als dem zentralen Enzym des Rapoport-Luebering-Zyklus wurden zum Ende der 1960er Jahre näher charakterisiert,[8] 1978 wurde das angeborene Auftreten einer vollständigen BPGM-Defizienz in einem Patienten beschrieben.[9] Zehn Jahre später erfolgte die Isolierung und Charakterisierung des auf dem menschlichen Chromosom 7 liegenden Gens für das Enzym.[10] Im Jahr 2004 wurde die Kristallstruktur des Enzymmoleküls aufgeklärt.[2] Vier Jahre später wurde beschrieben, dass das in verschiedenen Geweben vorkommende Enzym Multiple Inositol-Polyphosphat-Phosphatase (MIPP) ebenfalls eine Aktivität als 2,3-DPG-Phosphatase aufweist.[11] Diese Entdeckung ist für die Regulation der Abgabe von Sauerstoff aus dem Hämoglobin und damit für die physiologische Rolle des Rapoport-Luebering-Zyklus von Bedeutung.
Literatur
- ↑ a b c d R. van Wijk, W.W. van Solinge: The energy-less red blood cell is lost: erythrocyte enzyme abnormalities of glycolysis. In: Blood. 106(13)/2005. American Society of Hematology, S. 4034–4042, ISSN 0006-4971
- ↑ a b c d Y. Wang et al.: Crystal Structure of Human Bisphosphoglycerate Mutase. In: The Journal of Biological Chemistry. 279/2004. The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, S. 39132–39138, ISSN 0021-9258
- ↑ T. Fujita et al.: Human Erythrocyte Bisphosphoglycerate Mutase: Inactivation by Glycation In Vivo and In Vitro. In: Journal of Biochemistry. 124(6)/1998. Japanese Biochemical Society, S. 1237–1244, ISSN 0021-924X
- ↑ Online Mendelian Inheritance in Man: Eintrag 222800 (siehe Weblinks)
- ↑ S. Rapoport, J. Luebering: The formation of 2,3-diphosphoglycerate in rabbit erythrocytes: The existence of a diphosphoglycerate mutase. In: The Journal of Biological Chemistry. 183/1950. S. 507–516
- ↑ S. Rapoport, J. Luebering: Glycerate-2,3-diphosphatase. In: The Journal of Biological Chemistry. 189/1951. S. 683–694
- ↑ A. Tuffs: Samuel Mitja Rapoport. Nachruf in: British Medical Journal. 329/2004. BMJ Group, S. 353, ISSN 0959-8138
- ↑ Z.B. Rose: The Purification and Properties of Diphosphoglycerate Mutase from Human Erythrocytes. In: The Journal of Biological Chemistry. 243(18)/1968. The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, S. 4810–4820, ISSN 0021-9258
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Weblinks
- UniProt: Bisphosphoglycerate mutase - Homo sapiens (Human) UniProt-Informationen zur Bisphosphoglyceratmutase (englisch)
- OMIM: Diphosphoglycerate Mutase Deficiency of Erythrocyte OMIM-Eintrag zur BPGM-Defizienz (englisch)
