Knochenmetastasen, auch Skelettmetastasen oder ossäre Metastasen genannt, sind durch die Absiedlung (Metastasierung) von Krebszellen eines Primärtumors gebildete bösartige sekundäre Knochentumoren.^[1] Es sind die mit Abstand am häufigsten auftretenden Knochentumoren im Erwachsenenalter. Bei einigen Krebserkrankungen, wie beispielsweise Brust- oder Prostatakrebs, sind Knochenmetastasen eine häufig auftretende Komplikation, die einen erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität der betroffenen Patienten sowie auf den Verlauf und die Prognose der Krankheit hat. Grundsätzlich kann jeder Tumor, der über die Blutbahn metastasiert, das Knochenmark infiltrieren.^[2]:1 Die dabei gebildeten Metastasen können Knochen bildend (osteoplastisch) oder Knochen abbauend (osteolytisch) sein oder beide Formen zugleich (gemischt) aufweisen. Knochenmetastasen bewirken Tumorosteopathien, das heißt tumorbedingte Knochenerkrankungen. Sie können dabei den Stoffwechsel der Knochen lokal oder systemisch beeinflussen.^[3]

Neben der Lunge und der Leber ist das Skelett am häufigsten von Krebsmetastasen betroffen.^[3] Knochenmetastasen führen in vielen Fällen zu erheblichen Schmerzen und Instabilitäten im betroffenen Knochen, so dass es auch ohne Unfall zu Knochenbrüchen kommen kann.^[4][5]

Die Diagnose „Knochenmetastase“ bedeutet bei den häufigsten Krebserkrankungen, dass keine Heilung mehr möglich ist. Der Schwerpunkt der Behandlung ist daher in den meisten Fällen rein palliativ, das heißt, dass die getroffenen Maßnahmen im Wesentlichen der Verbesserung der Lebensqualität des Patienten dienen. Durch die Verabreichung von Bisphosphonaten^[3] und die Strahlentherapie kann sie auch in den meisten Fällen erheblich verbessert werden.^[6]

Knochenmetastasen sind wesentlich häufiger als primäre Knochentumoren, wie beispielsweise das Osteosarkom. In den Vereinigten Staaten rechnet man pro Jahr mit etwa 1,3 Millionen Krebsneuerkrankungen. Davon entwickeln etwa 50 %, das heißt 650.000 Patienten, im Verlauf der Erkrankung Knochenmetastasen, die auch zu Lebzeiten nachgewiesen werden können. Dem stehen etwa 2000 Fälle primärer Knochentumoren gegenüber.^[8] Beim Beispiel Osteosarkom – dem häufigsten malignen primären Knochentumor – gibt es in Deutschland etwa 200 Neuerkrankungen pro Jahr. Dagegen lassen sich bei einer gründlichen Autopsie bei etwa 70 % aller Patienten, die an Krebs versterben, Knochenmetastasen nachweisen.^{[9][10][11][12]}

Bei 210.000 Krebstoten pro Jahr in Deutschland wären dies etwa 150.000 Fälle von Knochenmetastasen. Eine große Anzahl dieser Tumorabsiedlungen bleibt jedoch ohne Symptome und ist zu klein, um mittels bildgebender Verfahren detektiert zu werden.^[8] Klinisch und radiologisch bedeutsam sind Knochenmetastasen bei etwa 15 % der Krebspatienten. In vielen Fällen führen Knochenmetastasen zu den ersten Symptomen einer Krebserkrankung.^[12]

Aufgrund des demographischen Wandels in den industrialisierten Ländern, der steigenden Lebenserwartung der Bevölkerung und der verbesserten medizinischen Versorgung nimmt die Inzidenz von Knochenmetastasen stetig zu. Die Fortschritte in der Behandlung der meisten Krebserkrankungen haben zu einer Verbesserung der relativen Überlebenszeiten geführt,^[13] die ebenfalls mit einer Zunahme der Fälle von Skelettmetastasen korreliert. Die verbesserte Krebstherapie erhöht die statistische Wahrscheinlichkeit, Knochenmetastasen zu entwickeln.^[14][15]:8

Die Wahrscheinlichkeit einer Knochenmetastase ist sehr stark vom Primärtumor und seinem Stadium abhängig. Bei Männern mit der Todesursache „Prostatakrebs“ sind beispielsweise bei etwa 90 % der Betroffenen Knochenmetastasen nachweisbar.^[16][17] Auch bei Brustkrebs ist die Metastasierung in die Knochen ausgesprochen häufig. 90 % aller Knochenmetastasen stammen entweder von Brustkrebs, Prostatakrebs, Bronchialkrebs, Nierenkrebs oder multiplem Myelom.^[3] Knochenmetastasen sind bei Sarkomen und Lymphomen selten.^[18]

Das mittlere Alter der betroffenen Patienten liegt bei Männern im sechsten Lebensjahrzehnt und bei Frauen – bedingt durch Brustkrebserkrankungen – im fünften Lebensjahrzehnt.^[19]

Skelettale Metastasen treten etwa in 75 % der Fälle gehäuft (multipel) auf. In den übrigen Fällen sind sie einzeln (solitär) und können einen primären Knochentumor vortäuschen.^[1]

Wenn sich Krebszellen vom Primärtumor ablösen und über das Blut- oder Lymphsystem wandern, so kann sich ein kleiner Teil dieser Zellen in anderen Organen wieder ansiedeln („Kolonien bilden“) und sich dort vermehren.^[20] Im Fall von Knochenmetastasen erfolgt die Wanderung fast ausschließlich über die Blutbahn. Knochenmetastasen sind daher in den allermeisten Fällen hämatogen gestreute Metastasen. Über die jeweilige Arteria nutricia, die blutversorgende Arterie eines Knochens, können sich die vom Primärtumor abgelösten Krebszellen im Knochenmark ansiedeln.^[1] Die A. nutricia tritt über das Foramen nutricium („Ernährungsloch“) in die Substantia compacta des Knochens ein. Das Prostatakarzinom metastasiert vor allem retrograd hämatogen, über den prävertebralen Venenplexus (ein vor der Wirbelsäule liegendes Netzwerk aus venösen Blutgefäßen). Von dort aus werden mit absteigender Häufigkeit die Lendenwirbelsäule, Oberschenkelknochen, Becken, Brustwirbelsäule und Rippen befallen.^[21]

Als Zielorgane für die Besiedlung von Tumorzellen sind die – vom Primärtumor aus betrachtet – stromabwärts liegenden nächsten Organe relativ häufig betroffen. Allerdings metastasieren einige Tumoren in für sie typische Organe. Adhäsionsproteine, wie beispielsweise die Cadherine, scheinen bei der Kolonialisierung eine wichtige Rolle zu spielen. Die Organotropie von Krebszellen bei der Metastasierung ist in weiten Teilen noch nicht aufgeklärt.^[20]

Die Bereiche der Knochen, in denen die Blutbildung (Hämatopoese) stattfindet, bietet den Tumorzellen günstige Wachstumsbedingungen.^[22] Die geringe Strömungsgeschwindigkeit des Blutes in den Knochen erleichtert zudem das Anheften der Tumorzellen an die Gefäßwand. Dadurch erst kann die Basalmembran enzymatisch aufgelöst werden und so das Eindringen der Tumorzellen in das Knochenmark stattfinden.^[23] Knochenmetastasen entstehen fast ausschließlich im Markraum.^[24]

Knochen bestehen zwar nur zu etwa 2 % aus Zellen, diese bauen aber die restlichen 98 % extrazelluläre Matrix ständig ab und auf.^[26] Bei der Knochengeweberemodellierung bauen Osteoklasten alte Knochensubstanz ab und Osteoblasten ersetzen diese Knochensubstanz durch neugebildete. Rein rechnerisch wird beim Menschen in sieben bis zehn Jahren das gesamte Skelett komplett ab- und wieder aufgebaut. Der parallel stattfindende Ab- und Aufbau ist in einem empfindlichen Gleichgewicht, das durch noch nicht vollständig verstandene hormonelle Regelkreise aufrecht erhalten wird. Damit eine Knochengeweberemodellierung möglich ist, ist das Knochengewebe sehr gut durchblutet. Das Knochenmark der Knochen beherbergt beim Menschen etwa 10 % der gesamten Blutmenge. Pro Minute fließen bei einem Erwachsenen mehrere 100 ml Blut durch die Knochen.^[27] Die Markhöhlen befinden sich beim Erwachsenen im Brustbein, den Rippen, in den Schädelknochen, den Schlüsselbeinen, den Wirbelkörpern, im Becken und den zum Körper gerichteten Enden von den Oberarm- und Oberschenkelknochen. Im roten Knochenmark findet die Blutbildung (Hämatopoese) statt. Im Knochen, und vor allem auf der Knochenhaut, sind zudem vegetative und sensible Nerven.^[28]

Die Metastasierung in die Knochen ist kein zufälliger Prozess, sondern das Ergebnis komplexer molekularer Interaktionen zwischen abgesiedelten Krebszellen und ihrer Umgebung. Diese Interaktionen ermöglichen es Tumorzellen, sich vom Primärtumor abzulösen, in die extrazelluläre Matrix einzudringen, zu extra- und intravasieren und im Knochen zu proliferieren. In den Knochen verursachen die Tumorzellen lokale Veränderungen der Knochenstruktur, die durch eine Störung des Gleichgewichts bei der Remodellierung des Knochengewebes hervorgerufen wird. Diese können entweder osteoplastisch (Knochen bildend) oder osteolytisch (Knochen abbauend) oder gemischt osteolytische/osteoplastisch sein. Darüber hinaus können Knochenmetastasen verschiedene Botenstoffe freisetzen, die systemisch auf das gesamte Knochensystem wirken und zu einer Osteopenie, das heißt einer Minderung der Knochendichte, führen.^[29] Die Zellen der Knochenmetastasen sind selbst nicht direkt an der Osteolyse oder der Ossifikation der Knochen beteiligt. Diese Prozesse laufen über Osteoklasten oder Osteoblasten, die von den Zellen der Knochenmetastasen über Signalproteine angesprochen werden.^[6] In seltenen Fällen, und nur bei sehr aggressiven Metastasen, kommt es zu einem direkten Abbau der Knochenmatrix durch die Tumorzellen, die lytische Enzyme, wie lysosomale Hydrolasen, Peptidasen und Kollagenasen, ausschütten.^[2][30]

Anfänglich findet die Metastasierung in der mit rotem Knochenmark gefüllten Markhöhle im Inneren des Knochens statt. Danach werden die weiter außen liegenden Bereiche der Substantia spongiosa und letztlich der Substantia compacta befallen.^[31][2]

Die Klassifizierung in osteolytische und osteoplastische Metastasen stellt die beiden Extreme der Fehlregulation der Knochengeweberemodellierung dar. Von diesen beiden Extremen aus betrachtet sind in einem fließenden Übergang alle dazwischen liegenden Zustände möglich. Auch bei einer Form der Krebserkrankung können – von Patient zu Patient – sowohl osteolytische als auch osteoplastische Knochenmetastasen auftreten.^[32] Bei durch Brustkrebs verursachten Knochenmetastasen haben die meisten Patientinnen osteolytische Metastasen, bei 15 bis 20 % sind diese jedoch osteoplastisch.^[33] Als Reaktion auf die Osteolyse erfolgt immer ein Knochenaufbau, der beispielsweise im Röntgenbild als osteoblastischer Randsaum sichtbar ist, auch wenn der Knochenabbau überwiegt. Im Vergleich dazu ist das multiple Myelom immer rein osteolytisch.^[32]

Der Knochenaufbau ermöglicht die Diagnose von Knochenmetastasen mittels Skelettszintigrafie, die spezifisch die Bereiche aktiver Knochenbildung sichtbar macht. Krebserkrankungen mit osteoblastischen Metastasen, wie die meisten Prostatakarzinome, haben auch osteolytische Anteile, die beispielsweise das Risiko einer pathologischen Fraktur erhöhen.^[32]

Bei manchen Patienten bilden sich Knochenmetastasen oft erst viele Jahre nach der Entfernung des Primärtumors. Man geht in solchen Fällen davon aus, dass die osteotropen Krebszellen lange im Zustand der Tumor Dormancy verharren, bevor sie klinisch relevant werden.^[34][35] Als Tumor Dormancy bezeichnet man die Phase eines bösartigen Tumors, in dem ein Wachstumsstillstand vorliegt und der Tumor in einem scheinbar „schlafenden“ Zustand verharrt.^[36]

1889 stellte der englische Chirurg Stephen Paget die Seed-and-Soil-Theorie auf.^[37][38] Paget hatte bei einer Vielzahl von Brustkrebserkrankungen festgestellt, dass diese überproportional oft Knochenmetastasen zur Folge haben. Er schloss daraus, dass bei der Metastasierung das Zielorgan eine wesentliche aktive Rolle spielt. Gemäß Pagets Hypothese kommt es dann zur Metastasierung im betroffenen Organ, wenn die passende Tumorzelle (Seed) eine besonders hohe Affinität zu dem das betroffene Organ umgebende Milieu (Soil) aufweist.^[7] Bis heute hat die Seed-and-Soil-Theorie der Metastasierung weitgehend Gültigkeit; insbesondere für Knochenmetastasen.^[39][40][41]

Zellen, die die Fähigkeit erworben oder entwickelt haben, in Knochen metastasieren zu können, exprimieren besonders viele Gene, die mit dem Stoffwechsel der Knochen in Verbindung stehen. Dieser Vorgang wird als „Osteomimikry“ bezeichnet (von griech. osteo = ‚Knochen‘ und Mimikry) und umfasst die Fähigkeit, den Phänotyp einer Knochenzelle, speziell eines Osteoblasten, zu erwerben.^[42] Die Tumorzellen „ahmen“ über die Expression von Knochenmatrixproteinen Osteoblasten nach. Dazu gehören unter anderem die alkalische Phosphatasen und Signalmoleküle, die den sogenannten Crosstalk (die Interaktion zwischen verschiedenen Transkriptionsfaktoren) zwischen Osteoblasten/Osteoklasten regulieren.^[43] Der Crosstalk zwischen Tumorzellen und Osteoblasten ist ein bisher noch nicht vollständig verstandener Abschnitt der Metastasierung. Er induziert in den Tumorzellen eine veränderte Genexpression, die eine Besiedlung der Knochen mit Metastasen fördert.^[44] Diese Zell-Zell-Kommunikation ist ein wesentliches Element der Metastasierung.^[45]

Mit Hilfe der Osteomimikry sichert sich die Tumorzelle in ihrem Gastgewebe einen Überlebensvorteil.^[46] Dem Immunsystem entgehen die abgesiedelten Tumorzellen, indem sie Proteine bilden, die der Proteinstruktur normaler Knochenmarkzellen entsprechen.^[47] Ein sehr hoher Anteil der abgesiedelten Tumorzellen wird vom Immunsystem erkannt und beseitigt.^[2] Einige dieser Krebszellen können aber durch evolutionäre Prozesse (Immunoediting) in ihrem neuen Wirt unerkannt bleiben und so dem Immunsystem entkommen (Immunescape).^[48]

Die Hypothese der Osteomimikry wurde erstmals 1999 von einer Arbeitsgruppe um den US-amerikanischen Urologen Leland W. K. Chung aufgestellt^[49] und ist durch pathologische Untersuchungen gut abgesichert.^[50]

Auch bei der Metastasierung in andere Organe findet offensichtlich diese Form der Mimikry statt. Man spricht dann beispielsweise von vasculomimicry, neuromimicry und stem cell mimicry.^[51]

Osteolytische Metastasen sind mit einem Anteil von etwa 75 % die häufigsten Knochenmetastasen.^[24] Die Primärtumoren sind meist Nieren-, Lungen-, Brust- oder Schilddrüsenkarzinome.^[52] Das stark osteolytische multiple Myelom wird im deutschsprachigen Raum nicht zu den Knochenmetastasen gerechnet.^[24]:25

Transformierende Wachstumsfaktoren (Transforming growth factor, TGF) wie beispielsweise TGF-β^[53][54] sind in die Knochenmatrix eingelagert. Das Skelettsystem ist der größte Vorratsspeicher für TGF-β. Die Tumorzellen der Knochenmetastasen sezernieren ein dem Parathormon (PTH) verwandtes Peptid, PTHrP (parathyroid hormone-related protein), das die gleiche Wirkung wie Parathormon aufweist, sowie Interleukin-11 (IL-11). Beide Proteohormone stimulieren die Osteoklasten, wodurch der Knochenabbau voranschreitet, sowie die Freisetzung von Wachstumsfaktoren, die ursprünglich in der Knochenmatrix immobilisiert waren. Diese Wachstumsfaktoren regen wiederum die Tumorzellen zur Proliferation an. Dadurch entsteht ein Teufelskreis (Circulus vitiosus) aus Tumorprogredienz und pathologischem Knochenumbau, der einen wesentlichen Anteil an der Unheilbarkeit der meisten Knochenmetastasen hat.^[55][56] Ein weiterer Faktor, der das Wachstum der Knochenmetastasen begünstigt, ist der Sauerstoffmangel (Hypoxie) im Bereich der Tumorzellen.^[56]

Der TGF-β-Signalweg wird durch die Anbindung von TGF-β an den TGF-Typ-II-Rezeptor (TRII, bzw. TGF-IIR) aktiviert und eine Annäherung an den TGF-Typ-I-Rezeptor (TRI, bzw. TGF-IR) ermöglicht. Die beiden Rezeptoren dimerisieren und aktivieren eine in TRI enthaltene Kinase-Domäne,^[55] an die sich die Rezeptor-assoziierten Smad2 und Smad3 (Smad = Mothers against decapentaplegic homolog^[57][58]) anlagern. Smad2 und Smad3 werden phosphoryliert und bilden zusammen den Transkriptionsfaktor Smad4. Smad4 überträgt dann das TGF-β-vermittelte Signal bis in den Zellkern, wo die Ziel-Gene aktiviert werden.^[59][60][61] TGF-β stimuliert über diesen Signalweg nicht nur das PTHrP- und IL-11-Gen, sondern darüber hinaus weitere, für die Kolonisierung im Knochen wichtige, Gene. Dazu gehören unter anderem CTGF (connective tissue growth factor), Interleukin-8,^[62] CXCR4 (CXC-Motiv-Chemokinrezeptor 4) und MMP1 (Matrixmetallopeptidase 1).^[63] Im Tiermodell Maus konnte durch eine Blockade des TGF-β-Signalwegs die Anzahl an Knochenmetastasen reduziert und die Überlebensrate erhöht werden, während eine Überexprimierung von TRI diesen Effekt umkehrt.^[64][56] Die gleichen positiven Effekte wurden bei der Unterbrechung der TGF-β-Signalkaskade durch Gen-Knockout von Smad4^[65][66] oder durch Überexpression vom Smad7^[67], einem proteinogener Inhibitor, und verschiedenen Wirkstoffen^{[68][69][70][71][72]} mit inhibierender Wirkung beobachtet.^[56]

Osteoplastische Metastasen sind seltener als die osteolytische Variante. Ihr Anteil an den Knochenmetastasen liegt bei etwa 15 %.^[24] Osteoplastische Metastasen treten im Wesentlichen beim Prostatakarzinom, seltener bei anderen Krebserkrankungen, auf. In der Literatur wurden osteoplastische Metastasen bei Brustkrebs^[73] Myelom,^[74] Kolorektalen Karzinom,^[75] Astrozytom,^[76] Glioblastom,^[77] Thymom,^[78] Karzinoid,^[79] Nasopharynxkarzinom,^[80] Zollinger-Ellison-Syndrom,^[81] leptomeningeale Gliomatose^[82] und Zervixkarzinom^[83] beschrieben.^[84]

Eine zentrale Rolle bei den osteoplastischen Metastasen scheint das Peptidhormon Endothelin-1 (ET-1) zu spielen. Die Signalwege von ET-1 sind noch nicht vollständig aufgeklärt. Es ist in Osteozyten, Osteoblasten,^[85] Osteoklasten^[86] und Endothelzellen^[87] zu finden.^[84] In den Osteoblasten, die die beiden Endothelinrezeptoren ET_A und ET_B exprimieren, regt es die Mitose (Zellteilung) an.^[85][88] Des Weiteren regt es die Bildung von anderen Knochenwachstumsfaktoren, wie beispielsweise BMP-7 (bone morphogenetic protein 7), an.^{[89][90][91][84]} Der Transport von Phosphat ist für den Aufbau der Knochenmatrix (Kalzifizierung) von großer Wichtigkeit. Endothelin-1 aktiviert über der ET_A-Rezeptor in den Osteoblasten das Enzym Proteinkinase C.^[92] Tumoren mit osteoblastischen Metastasen, wie vor allem das Prostatakarzinom und einige Formen von Brustkrebs, exprimieren Endothelin-1 und die Endothelin-Rezeptoren. Man geht daher davon aus, dass das von den Tumoren produzierte Endothelin-1 parakrine (die abgesonderten Faktoren wirken in der unmittelbaren Umgebung der Zelle) und/oder autokrine (die abgesonderten Faktoren wirken auf die Zelle selbst) Effekte bezüglich des Tumorwachstums und der Apoptose hat.^[84] Das Epithel der Prostata produziert neben Endothlin-1 auch die beiden Endothelin-Rezeptoren, die in der gesamten Drüse vorhanden sind.^[93][94][91] Die Plasmakonzentration von Endothelin-1 ist bei Patienten mit fortgeschrittenem knochenmetastasiertem hormonresistentem Prostatakarzinom signifikant höher als bei Patienten mit nicht-metastasiertem Prostatakarzinom.^[91] Die Produktion von Endothelin-1 wird durch Androgene abreguliert und durch Faktoren wie TGF-β, Epidermaler Wachstumsfaktor (epidermal growth factor, EGF), Interleukin-1α, Interleukin-1β und TNF-α hochreguliert.^[94][95] Bei in-vitro-Versuchen mit Prostatakrebszellen und Knochenstücken in Kokultur konnte gezeigt werden, dass die Expression von Endothelin-1 durch die Krebszellen bei Kontakt mit dem Knochengewebe erhöht ist.^[96] Im Tiermodell Nacktmaus kann durch eine Blockade von TGF-β die Wahrscheinlichkeit der Metastasierung von Prostatakrebszellen in das Skelettsystem gesenkt werden.^[97]

Mit etwa 10 % Anteil an den Knochenmetastasen stellen die gemischt osteoplastischen/osteolytischen Metastasen die kleinste Gruppe der Knochenmetastasen dar. Prinzipiell können alle Primärtumoren Absiedlungen mit gemischten Knochenmetastasen bilden. Bevorzugt ist dies aber bei Brustkrebs und Bronchialkarzinom der Fall. Osteoplastische und osteolytische Metastasen können auch nebeneinander auf einem Knochen auftreten.^[24]

Im Mikroumfeld der Knochen herrscht ein Sauerstoffmangel (Hypoxie). Der Partialdruck des Sauerstoffs pO₂ liegt bei 1 bis 7 %.^[98] Dieser Sauerstoffmangel ist für das Wachstum der Tumorzellen in den Knochenmetastasen förderlich. Tumorzellen sind an hypoxische Bedingungen gut angepasst. Zudem begünstigt die sauerstoffarme Umgebung die Proliferation der Tumorzellen und die Neubildung von Blutgefäßen (Neoangiogenese).^[99] Die Hypoxie hat außerdem zur Folge, dass die Knochenmetastasen eine hohe Resistenz gegenüber einer Strahlen- und Chemotherapie aufweisen, was mit ein Grund für die Unheilbarkeit vieler Knochenmetastasen ist.^[100] Eine wichtige Rolle bei der Hypoxie spielt der Hypoxie-induzierte Faktor HIF-1α. Bei einem hohen Sauerstoffpartialdruck ist HIF-1α hydroxyliert und so das Ziel für den proteasomalen Abbau durch den Hippel-Lindau-Tumor-Suppressor. Bei Sauerstoffmangel ist hingegen HIF-1α dehydroxyliert und kann im Zellkern zu HIF-1β dimerisieren, wo es die Transkription von hypoxiegeregelten Zielgenen vermittelt.^{[99][101][56]} Die Expression von HIF-1α korreliert direkt mit dem Grading des Tumors, der Invasivität und der Metastasierung.^[102][56]

In vielen Fällen sind Schmerzen im Bereich der Wirbelsäule, vor allem in den Lendenwirbeln, das erste Symptom für eine Krebserkrankung mit Knochenbeteiligung. Beim Auftreten von Schmerzen ist die Krebserkrankung in der Regel schon weit fortgeschritten. Von den Betroffenen wird der Schmerz, der sich auch in Phasen der Ruhe nicht bessert, oft als „tief bohrend“ und „schlecht lokalisierbar“ beschrieben. Diese Form der Schmerzen unterscheidet sich von den durch Instabilitäten der Wirbelsäule hervorgerufenen Schmerzen, die vor allem bei der Bewegung der Wirbelsäule äußerst schmerzhaft sind und durch eine Quetschung der Spinalnerven hervorgerufen werden.^[103]:12 Schmerzen sind der wesentliche Faktor für die Abnahme der Lebensqualität bei Patienten mit Knochenmetastasen.^[104] Für diese Schmerzen sind Nerveneinengungen, Ischämie und die Freisetzung von entzündungsfördernden Botenstoffen (proinflammatorische Mediatoren) durch die Knochenmetastasen oder von „normalen“ Zellen, die sich im Umfeld der Knochenmetastasen befinden, verantwortlich.^[105] Die lytischen Krebszellen greifen im letzteren Fall in die Homöostase des Knochens (hier: Gleichgewicht und Milieu des Knochens) ein, indem sie Zytokine freisetzen, die wiederum die Osteoklasten aktivieren.^[106][107] Neben dem Abbau des betroffenen Knochens^[108] führt die Aktivierung der Osteoklasten zu einem sauren Milieu (niedriger pH-Wert) in ihrem Umfeld, das Schmerzen im Knochen verursacht.^[109] Der dem Knochenabbau entgegenwirkende, aber weitgehend unkontrollierte, Knochenaufbau durch die Osteoblasten führt zu einer Einengung der Nervenenden, die sich im Knochenmark, der Knochenhaut und in der Knochenmatrix befinden,^[110] was wiederum die Ursache für Schmerzen ist. Die Summe dieser Veränderungen am Knochen bewirkt eine einzigartige mechanische und neurochemische Pathogenese, die über eine reine Kombination neuropathischer und entzündlicher Schmerzen hinausgeht.^[111][112] Die neurochemischen Veränderungen führen dazu, dass erheblich höhere Dosen von Opioiden zur Schmerzbehandlung verabreicht werden müssen als beispielsweise bei Entzündungsschmerzen mit ähnlicher Intensität.^[104] Die Behandlung der Schmerzen ist eines der wesentlichen Ziele der palliativen Betreuung von Patienten mit Knochenmetastasen.

Pathologische Frakturen sind Knochenbrüche, die ohne äußere Einwirkungen aufgrund einer erkrankungsbedingten Schwächung der Knochenmatrix entstehen. Vor allem osteolytische, aber auch osteoplastische Knochenmetastasen schwächen den betroffenen Knochen, der dann unter Umständen schon durch leichte mechanische Belastungen überfordert ist und bricht. Diese Brüche können unter alltäglichen Situationen, wie beispielsweise dem Aufrichten aus einem Sessel oder dem Umlagern eines Patienten auftreten.^[113] Bei den osteoplastischen Knochenmetastasen ist zwar die Knochendichte erhöht, die Knochenfestigkeit ist aber durch den völlig unstrukturierten Aufbau herabgesetzt.^[6] Im Bereich der Wirbelsäule können sie zu Versteifungen führen.^[103]

Pathologische Frakturen führen zu weitreichenden Komplikationen und haben einen erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität sowie die Prognose. Die durchschnittliche Lebenserwartung kann um mehrere Monate sinken.^[19] Mit Bisphosphonaten lässt sich diese Form von Knochenbrüchen in vielen Fällen vermeiden.^[114][115]

Von Knochenbrüchen sind meist die Rippen oder Wirbelkörper betroffen. Brüche in den langen Röhrenknochen, insbesondere am Hals des Oberschenkelknochens („Oberschenkelhalsbruch“), haben eine besonders hohe Morbidität und sind der Hauptgrund für eine chirurgische Versorgung. Frakturen an Wirbelkörpern können zu spinalen Kompressionssyndromen führen.^[103]

• Aufnahmen pathologischer Frakturen
• 
  Pathologische Fraktur des Oberarmknochens bei einer Metastase eines Nierenzellkarzinoms.
• 
  Pathologische Fraktur des linken Oberarms bei Knochenmetastase einer Patientin mit Brustkrebs.
• 
  Ganzkörperknochenszintigramm mit ^99mTc-HDP der Patientin mit der Oberarmfraktur aufgrund einer Brustkrebsmetastase.

Kompressionsfrakturen eines oder mehrerer Wirbelkörper können zu einer Kompression des Rückenmarks oder der Cauda equina (Cauda-equina-Syndrom) führen und sind gefürchtete Komplikationen einer Knochenmetastasierung.^[116] Diese spinalen Kompressionssyndrome (Querschnittsyndrome) äußern sich meist durch starke Rückenschmerzen sowie motorische und sensible Ausfälle in den unteren Extremitäten. Auch die Kontrolle der Harnblase und des Mastdarms kann durch die Kompression beeinträchtigt sein.

Bei etwa 5 % aller Krebspatienten tritt ein spinales Kompressionssyndrom in Erscheinung.^[117] Der ungefähre Anteil der betroffenen Wirbel liegt zu 70 % im Bereich der Brustwirbelkörper, zu 20 % bei den Lendenwirbelkörpern und zu 10 % bei den Halswirbelkörpern.^[116] In 4 bis 22 % der Fälle spinaler Kompressionssyndrome ist es das erste Symptom der ursächlichen Krebserkrankung. Dies ist insbesondere bei Lymphomen, dem Nierenzellkarzinom und Bronchialkarzinomen der Fall.^[118]

Die mediane Überlebenszeit der Patienten mit einem von Knochenmetastasen verursachten spinalen Kompressionssyndrom liegt bei zwei bis sechs Monaten.^{[117][119][120]}

Der Zeitraum zwischen dem Auftreten neurologischer Ausfälle und deren Behandlung sollte maximal 24 Stunden betragen. Behandelt wird rein palliativ, beispielsweise mit Strahlentherapie, hohen Dosen von Glucocorticoiden wie Dexamethason und operativer Fixierung beziehungsweise Osteosynthese.^[116][117]

Bei etwa 10 bis 20 % aller Patienten mit Knochenmetastasen kann sich eine Hypercalcämie einstellen. Verursacht wird sie im Wesentlichen durch das von den Tumorzellen der Knochenmetastasen produzierte PTHrP. Dieses Peptidhormon erhöht die Expression des RANK-Liganden (RANKL) und erniedrigt die Expression von Osteoprotegerin, einem RANKL-Antagonisten, in den Osteoblasten.^[121][122] Das freigesetzte RANKL bindet an den RANK-Rezeptor monozytärer Osteoklasten-Vorläuferzellen, wodurch diese Zellen zu Osteoklasten heranreifen. Die erhöhte Anzahl an Osteoklasten sorgt für einen verstärkten Knochenabbau, durch den die in den Knochen gebundenen Calcium-Ionen freigesetzt werden und in das Blut übergehen. Die freien, nicht an Proteine gebundenen Calcium-Ionen im Plasma, können in verschiedenen Organen, wie beispielsweise den Nieren, zu Kalkablagerungen (Kalzifikation) führen und akut lebensbedrohlich werden. Herzrhythmusstörungen, Pankreatitis, renaler Diabetes insipidus, Erbrechen, Exsikkose mit extrem hohem Fieber (Hyperpyrexie), Psychosen und Koma können sich als Folge der Hypercalcämie einstellen. Der erhöhte Blutkalziumspiegel kann durch Medikamente, wie beispielsweise Bisphosphonaten^[123] oder Glucocorticoiden, wirksam gesenkt werden. In akuten Fällen lässt sich mit Calcitonin, ein aus 32 Aminosäuren bestehendes Peptidhormon und natürlicher Antagonist des Parathormon, der Calciumspiegel rasch senken. Calcitonin ist zwar sehr gut verträglich, aber nicht dazu geeignet, den Calciumspiegel auf das Normalniveau einzustellen. Es wird daher üblicherweise nur zur raschen Senkung des Calciumspiegels verwendet, der sich mit Bisphosphonaten besser einstellen lässt.^[124] Bei extremen Ausprägungen einer Hypercalcämie sind zur raschen und effektiven Absenkung des Calciumspiegels auch die Peritoneal- und Hämodialyse geeignet.^[125]

In den Vereinigten Staaten ist das intravenös zu applizierende Gallium(III)-nitrat (Ganite) von der FDA als Arzneimittel zur Behandlung der Hypercalcämie als Folgeerkrankung von Knochenmetastasen zugelassen.^[126] Bei etwa 10 % der behandelten Patienten ist es allerdings nierentoxisch.^[124] Es wird daher auch in den USA kaum noch eingesetzt^[127] und ist in der Europäischen Union nicht zugelassen.^[125]

Eine Knochenmarkkarzinose ist eine eher selten auftretende Komplikation als Folge von Knochenmetastasen. In der Literatur werden Häufigkeiten im Bereich von 8 bis 10 % für alle Fälle von Skelettmetastasen genannt. Die metastasierten Krebszellen durchdringen dabei die Markräume der Knochen, was eine Reduzierung oder gar einen Stopp der Bildung von blutbildenden Zellen zur Folge hat (terminale Myelosuppression). Entsprechend äußert sich eine Knochenmarkkarzinose durch Symptome wie Anämie, verminderter Blutgerinnung und gestörtem Immunsystem (erhöhte Infektionsneigung). Die Behandlung einer Knochenmarkkarzinose ist rein palliativ.^[128]

Der Beginn der Metastasierung in die Knochen (Initialphase) ist meist symptomlos. Danach wird die Skelettmetastasierung vor allem durch die Schmerzen als führendes Symptom klinisch auffällig. Seltener wird sie durch eine pathologische Fraktur symptomatisch.^[129][24]:11 In vielen Fällen werden Skelettmetastasen im Rahmen von Nachsorgeuntersuchungen von Tumorerkrankungen durch bildgebende Verfahren diagnostiziert.

Nach Anamnese, klinischer Untersuchung und Auswertung eines konventionellen Röntgenbildes kann eine erste Differenzialdiagnose erfolgen. Dabei ist es in vielen Fällen schon möglich zwischen

• gutartigem Knochentumor ohne Wachstumstendenz, beispielsweise einem Hämangiom
• gutartigem Tumor mit Wachstumstendenz, beispielsweise einem Riesenzelltumor
• primärem bösartigem Knochentumor, beispielsweise einem Ewing-Sarkom
• sekundärem bösartigem Knochentumor (Knochenmetastase), mit bekanntem Primärtumor oder unbekanntem Primärtumor (CUP-Syndrom)

zu unterscheiden. Am Rumpfskelett ist die Differenzialdiagnose deutlich schwieriger, sodass oftmals ein zusätzliches bildgebendes Verfahren notwendig ist.^[130] Laboruntersuchungen können weitere wichtige Hinweise zur Klärung der Tumorart liefern. Eine mittels Biopsie entnommene Gewebeprobe (ein Bioptat) kann die Frage nach gut- oder bösartig sowie Typ und Ursprung des Primärtumors in den meisten Fällen sicher und abschließend beantworten.

In vielen Fällen sind Knochenmetastasen das erste Symptom einer Krebserkrankung, das heißt die Knochenmetastase wird vor dem Primärtumor entdeckt. Man spricht in diesen Fällen bis zur Klärung des Primärtumors, von einem CUP-Syndrom (engl. cancer of unknown primary origin, Krebs bei unbekanntem Primärtumor).^[130] Es ist möglich, dass trotz aufwändiger Diagnostik der Primärtumor nicht (mehr) lokalisiert werden kann. Der Primärtumor kann beispielsweise durch das Immunsystem vollständig eliminiert worden sein oder aufgrund seiner geringen Größe oder Lokalisation mit bildgebenden Verfahren nicht dargestellt werden.

Ist der Primärtumor unbekannt, so erfolgt eine eingehende klinische Untersuchung des Patienten. Die Abklärung, welcher Primärtumor die Knochenmetastasen hervorgerufen hat, ist für die weitere Therapieplanung von entscheidender Wichtigkeit. Bei männlichen Patienten ist, rein statistisch betrachtet, die Wahrscheinlichkeit für ein Prostatakarzinom als Primärtumor sehr hoch, weshalb meist zuerst die Prostata intensiv untersucht wird. Die Blutspiegel des Tumormarkers prostataspezifischen Antigens (PSA) liefern zusätzliche Erkenntnisse. Ähnlich ist die Vorgehensweise bei weiblichen Patienten. Hier ist die Wahrscheinlichkeit eines Mammakarzinoms als Primärtumor besonders hoch, weshalb meist eine eingehende gynäkologische Untersuchung mit Mammografie oder Mammasonografie erfolgt. Hier kann der Tumormarker CA 15-3 weitere Informationen zur Diagnosestellung geben. Mit einer Skelettszintigrafie können eventuell vorhandene weitere Knochenmetastasen gesucht werden.^[130]

Mit der Computertomografie (CT), der Magnetresonanztomografie (MRT) und der Positronen-Emissions-Tomografie (PET) stehen weitere bildgebende Verfahren zur Suche nach dem Primärtumor zu Verfügung. Eine Vielzahl von Tumormarkern kann weitere Indizien liefern. In vielen Fällen bietet eine Biopsie die endgültige Diagnosesicherheit.

Bei Patienten mit Knochenmetastasen weisen die osteoplastischen und osteolytischen Marker und die Marker für die Osteoklastogenese ein verändertes Expressionsmuster auf. Die Bestimmung der Plasmaspiegel dieser Marker kann als diagnostisches Hilfsmittel bei Knochenmetastasen eingesetzt werden. Die Untersuchung des Serums auf bestimmte, mit Knochenmetastasen assoziierte Marker liefert im Normalfall aber keinen eindeutigen Beweis für die Diagnose von Knochenmetastasen. Die meisten Laborparameter sind zu unspezifisch, da sie auch durch andere Erkrankungen verändert sein können.

Generell liefern chemische Messwerte keine Diagnosen. Sie bieten aber wichtige zusätzliche Informationen bei der Diagnosestellung und liefern als gewebe- und/oder prozessspezifische Indikatoren wertvolle Beiträge zum diagnostischen „Puzzle“.^[131] Da in vielen Fällen Knochenmetastasen die ersten Symptome einer Krebserkrankung sind,^[12] kann anhand der aus dem Patientenblut bestimmten endokrinologischen Parameter der Verdacht auf Knochenmetastasen bestätigt oder entkräftigt werden, bevor aufwändigere bildgebende Verfahren zum Einsatz kommen.

Bei anderweitig gesicherter Diagnose können die Marker als Indikatoren für den Status der Knochenmetastasierung dienen und so zur Therapiekontrolle genutzt werden.^[132] Die Marker können beispielsweise zur Kontrolle der Wirksamkeit und zur Optimierung einer Behandlung mit Bisphosphonaten herangezogen werden.^[133]

Für die Labordiagnostik sind das Osteocalcin, die alkalische Phosphatase, die N-terminale Form vom Prokollagen Typ I Propeptid (PINP) und die C-terminale Form vom Prokollagen Typ I (PICP) wichtige Marker, die eine vermehrte Knochenbildung anzeigen. Dagegen dienen die beiden Kollagenfragmente carboxyterminalen Typ-I-Kollagen-Telopeptide ICTP (engl. cross-linked C-terminal telopeptide of type I collagen) und β-CTX (engl. beta isomer of C-terminal telopeptide of type I collagen) sowie die Tartrat-resistente saure Phosphatase 5b (TRAcP5b) als Marker für die Knochenresorption bei Knochenmetastasen.^[26]

Die Spiegel der verschiedenen Marker für Knochenmetastasen zeigen keine Korrelation zum Schmerzgrad der Metastasen.^[134] Zwischen der Konzentration der Knochenmarker im Serum und dem Überleben der Patienten besteht eine negative Korrelation (hohe Markerspiegel bedeuten statistisch betrachtet eine kürzere Lebenserwartung).^{[133][135][136]}

Kollagen Typ I ist mit einem Anteil von über 90 % der Hauptbestandteil der organischen Knochmatrix.^[137] Reifes Kollagen Typ I wird im Rahmen des normalen Knochenumbaus ständig abgebaut. Fragmente werden über die Blutbahn in die Nieren transportiert und dort ausgeschieden. Bei einem erhöhten Knochenabbau, wie er beispielsweise bei osteolytischen Knochenmetastasen vorliegt, steigt der Spiegel dieser Fragmente im Blutserum an. Um den Knochenabbau zu kompensieren, werden Reparaturmechanismen aktiviert, die eine ausreichende Knochenmasse gewährleisten sollen. Prokollagen Typ I, das amino- und carboxyterminale Präkursor-Proteine (Vorläufer-Proteine) enthält, wird von Osteoblasten und Fibroblasten sezerniert. Die carboxy- und aminoterminalen Propeptide PICP beziehungsweise PINP werden durch Proteasen bei der Umwandlung von Prokollagen in Kollagen abgespalten^[138][139] und danach in die Blutbahn abgegeben. Ihre dortige Konzentration korreliert mit dem Ausmaß an der Neubildung von Kollagen Typ I.^[140] PINP kann als Marker bei Diagnose und Verlaufskontrolle skelettaler Metastasen, wie beispielsweise des multiplen Myeloms,^[141] des Prostatakarzinoms,^[142] oder des Mammakarzinoms^[143] verwendet werden. Die Korrelation zwischen Verlust an Knochenmasse und PINP-Konzentration konnte beispielsweise bei Patientinnen mit Brustkrebs nach der Menopause nachgewiesen werden.^[144][140] Die Konzentration von PINP im Serum korreliert bei Patientinnen mit Brustkrebs mit der Anzahl an Knochenmetastasen.^[145]

Der ICTP-Spiegel ist bei osteolytischen und gemischt osteolytisch/osteoplastischen Knochenmetastasen erhöht und relativ unempfindlich, was Schwankungen im normalen Knochenstoffwechsel betrifft. Bei Niereninsuffizienz mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 50 ml/min ist die Konzentration von ICTP, das über die Niere ausgeschieden wird, allerdings ebenfalls erhöht.^[146] ICTP und β-CTX können als zusätzliche Indikatoren für Knochenmetastasen beim Bronchialkarzinom dienen.^[132]

Osteocalcin wird nur von aktiven Osteoblasten gebildet. Es kann sowohl im Blut als auch im Urin nachgewiesen werden. Osteolytische^[147] und osteoblastische Knochenmetastasen^[148] erhöhen die Spiegel von Osteocalcin. Erhöhte Werte dieses Peptidhormons sind allerdings nicht spezifisch nur bei Knochenmetastasen zu beobachten. Auch bei Hyperparathyreoidismus, High-Turnover-Osteoporose, Osteodystrophia deformans (Paget-Syndrom), Osteomalazie, Hyperthyreose oder Niereninsuffizienz werden erhöhte Werte im Serum gemessen. Osteocalcin kann beispielsweise bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen als Marker für den Nachweis von Knochenmetastasen dienen.^[149] Beim Prostatakarzinom ist es als Marker dagegen weitgehend unbrauchbar.^[134]

Die knochenspezifische alkalische Phosphatase (BAP, bone-specific alkaline phosphatase) ist ein Marker der mittleren Phase der Knochenbildung, der während der Reifung der Knochenmatrix freigesetzt wird.^[142] BAP ist ein spezifischer Marker für Osteogenese und osteoblastische Metastasen und zeigt diskrete bis deutlich ausgeprägte Anstiege der Serumspiegel. Speziell beim Prostatakarzinom ist bei einer Metastasierung in die Knochen ein derartiger Anstieg zu beobachten.^[131] Andere Erkrankungen mit ausgeprägter Osteogenese, wie Osteodystrophia deformans oder Osteomalazie, führen allerdings ebenfalls zu erhöhten BAP-Spiegeln im Serum.^[136]

Über die Bestimmung von freien Calcium-Ionen im Serum können Hypercalcämien, als eine Folge von osteolytischen Knochenmetastasen, diagnostiziert werden.^[26] Außer durch osteolytische Knochenmetastasen können Hypercalcämien durch eine Vielzahl anderer Erkrankungen hervorgerufen werden. Auch der Primärtumor alleine kann durch Drosselung der Calcium-Ausscheidung über die Nieren den Calcium-Spiegel im Blut ansteigen lassen.^[6]

Bei Patienten mit osteolytischen Metastasen finden sich im Blut auch erhöhte Spiegel an Prostaglandin E2 (PGE2).^[150] Das gleiche gilt für das Strukturprotein Osteopontin.^{[151][152][153][149]}

Für die initiale Diagnosestellung hat das konventionelle Röntgenbild eine zentrale Bedeutung. Die Indikation für Aufnahmen in zwei Ebenen ist bei dem Verdacht auf Knochentumoren immer gegeben.^[130] Osteolytische Metastasen sind durch eine Abnahme der Knochendichte gekennzeichnet. Dies ist in der Röntgenaufnahme aufgrund der höheren Transparenz für Röntgenstrahlen, durch einen höheren Schwärzungsgrad zu erkennen. Umgekehrt zeigen osteoplastische Metastasen wegen der Zunahme der Knochendichte einen geringeren Schwärzungsgrad. Osteolytische Knochenmetastasen sind an der Wirbelsäule deutlich schwieriger zu erkennen; meist erst dann, wenn bereits etwa 50 % der Gesamtknochenstärke verlorengegangen ist.^[130]

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  Axiale Computertomografie einer osteoplastischen Metastase im Schädelknochen eines Patienten mit Prostatakarzinom. Deutlich ist die Ausdehnung der Metastase über die ursprünglichen Knochengrenzen hinaus zu erkennen.
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  Im Vergleich dazu eine Computertomografie osteolytischer Metastasen in den Schädelknochen einer Patientin mit Mammakarzinom. Zu sehen ist eine größere Osteolyse frontal und mehrere kleinere.
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  Röntgenaufnahme des Beckens eines Patienten mit Prostatakarzinom: Multiple osteoplastische Knochenmetastasen, insbesondere im Kreuzbein, aber auch im Darmbein, vor allem links (also rechts im Bild), am Sitzbeinhöcker links und im proximalen Oberschenkelknochen links. Nebenbefundlich zeigt sich eine Hüftgelenksarthrose rechts (also links im Bild).
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  Röntgenaufnahme des Beckenraums osteolytischer Metastasen. Die Metastasen sind in beiden Oberschenkelknochen und am Becken selbst.

Die Skelettszintigrafie ist derzeit noch der Goldstandard für das Erkennen von Knochenmetastasen. Das Verfahren ist relativ aufwändig, kostenintensiv und unterliegt einigen diagnostischen Limitationen.^[133] Im Gegensatz zur Röntgendiagnostik kann bei der Skelettszintigrafie relativ einfach der gesamte Befall des Skeletts dargestellt werden.^[130] Eine Skelettszintigrafie ist für das Aufspüren von Knochenmetastasen normalerweise deutlich empfindlicher als eine Röntgenaufnahme. Die Sensitivität der Skelettszintigraphie ist mit 95 % recht hoch. Im Durchschnitt werden mit dieser Methode Knochenmetastasen sechs Monate vor ihrer Erkennung im Röntgenbild nachgewiesen.^[155] Dagegen ist die Spezifität wesentlich geringer,^[156] da nahezu alle tumorösen und inflammatorischen Veränderungen am Skelett zu einer Anreicherung des Radiotracers in diesen Arealen führt. Der erhöhte Knochenumsatz und Reparaturvorgänge im Randbereich von osteolytischen Knochemetastasen hat eine erhöhte Speicherung des Radiotracers zur Folge, die als Hot Spot im Szintigramm sichtbar sind.^[157] Bei Knochenmetastasen von Lungen- oder Brustkrebs kann die reaktive Knochenneubildung in seltenen Fällen ausbleiben.^[158] Im Szintigramm ist dies dann als Cold Spot, ein Bereich mit reduzierter Nuklidaufnahme, zu erkennen.^[159]

Beim rein osteolytischen multiplen Myelom sind bei der Skelettszintigrafie dagegen keine Veränderungen zu erkennen.^[130] Während im Röntgenbild das Ergebnis der Aufsummierung von Stoffwechselvorgängen am Knochen über einen längeren Zeitpunkt zu sehen ist, stellt die Skelettszintigrafie eine Momentaufnahme der aktuellen Stoffwechselvorgänge an den Knochen dar. Deshalb können beispielsweise Knochenmetastasen mit osteoplastischen Prozesse, die mit einer sehr niedrigen Stoffwechselrate ablaufen, im Szintigramm unauffällig bleiben.^[160]

Die Skelettszintigrafie wird vor allem zur Therapiekontrolle der Chemo-, Strahlen- oder Radionuklidtherapie, für die Stadienbestimmung (engl. staging) beim CUP-Syndrom angewendet und zur Nachsorge bei Krebserkrankungen eingesetzt.^[130]

Als Tracer wird im Wesentlichen Technetium-99m verwendet, das an knochenaffine Bisphosphonate wie Hydroxymethylenbisphosphonat (HDMP), Hydroxyethylenbisphosphonat (HEDP), Methylendiphosphonat (MDP) oder Diphosphono-1,2-propandicarbonsäure (DPD) gebunden ist. Die bei Erwachsenen übliche Dosis liegt im Bereich von 500 bis 720 MBq.^[161]

Die Computertomografie (CT) erfolgt meist nach der konventionellen Röntgenaufnahme und der Skelettszintigrafie. In diesen der CT vorgeschalteten Untersuchungsverfahren werden die Bereiche lokalisiert, die dann mittels CT in erheblich höherer Auflösung und besserer Qualität dargestellt werden sollen. Die CT liefert Informationen über das Ausmaß der Knochenzerstörung und die Stabilität des von Knochenmetastasen betroffenen Bereiches.^[130] Diese Informationen sind für die Planung der Behandlung, insbesondere für etwaige chirurgische Interventionen, von großer Wichtigkeit.

Die Indikation für eine CT ist daher vor stabilisierenden operativen Eingriffen (beispielsweise eines Wirbelsäulenabschnittes), vor einer Nadelbiopsie (wenn die Läsion im Szintigramm sichtbar, aber in der Röntgenaufnahme nicht sichtbar ist) sowie bei drohenden oder bereits eingetretenen Frakturen gegeben.^[130]

Mit der Magnetresonanztomografie (MRT) können insbesondere Weichteilgewebe gut bildmäßig dargestellt werden. Sie gilt für die Diagnostik von spinalen Metastasen (Metastasen in der Wirbelsäule) als Goldstandard. Mit der MRT können darüber hinaus weitere Komplikationen im Bereich der spinalen Metastasen, wie beispielsweise Infektionen oder Verletzungen des Bandscheiben- und Ligamentkomplexes, Knochenmarködeme nach einer frischen Fraktur,^[162][163] oder Kompressionen neuraler Strukturen, sichtbar gemacht werden.^[15]:16 Mit Hilfe der STIR-Sequenz (engl. short tau inversion recovery) ist es möglich, das Alter einer Fraktur zu ermitteln. Zum Aufspüren von Metastasen ist die T₁-Wichtung mit Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln, wie beispielsweise Gadotersäure, besonders gut geeignet. Das Kontrastmittel reichert sich in den Metastasen besonders stark an.^[164][15]

Für die Rezidivdiagnostik ist die MRT besser als die CT geeignet. So erzeugen Titanimplantate bei der MRT weniger Artefakte.^[165][130]

• Vergleich CT / MRT bei osteolytischen Metastasen eines Mammakarzinoms in der Wirbelsäule
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  Sagittal rekonstruierte CT, Darstellung im Knochenfenster. Da die Patientin multiple Metastasen in allen Körperregionen hatte, konnte sie die Arme nicht für die Untersuchung nach oben nehmen, weshalb die Hände mit abgebildet sind.
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  Sagittal rekonstruierte CT, Weichteilfenster. Neben den Metastasen in der Wirbelsäule, die teilweise nach hinten in den Spinalkanal einwachsen, auch Metastasen im Brustbein. Zusätzlich Lebermetastasen.
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  Sagittale native T₁-gewichtete MRT
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  Sagittale native T₁-gewichtete MRT. Deutlich sichtbar die Ausdehnung bis in die Bogenwurzeln.

Die Positronen-Emissions-Tomografie (PET), mit ¹⁸F-2-Fluor-2-deoxy-D-glucose (FDG) – dem „Arbeitspferd“ in der onkologischen PET^[166] – als Radiotracer, ist bei vielen Tumorarten ein sehr effizientes Verfahren zu Bestimmung der Metastasierung und für die Nachsorgeuntersuchung (Rezidivdiagnostik). FDG ist ein Glucose-Derivat. Nach intravenöser Verabreichung wird es von allen Zellen mit einem erhöhten Stoffwechsel bevorzugt aufgenommen. Tumorzellen haben in der Regel aufgrund ihres gegenüber gesunden Zellen gesteigerten Stoffwechsels auch einen erhöhten Bedarf an Glucose. Diese Zellen reichern FDG an, da es wegen seiner Modifikation im Gegensatz zur Glucose nicht metabolisiert werden kann. Beim Zerfall des radioaktiven Fluor-18 entsteht ein Positron, das nach kurzer Zeit mit einem Elektron der näheren Umgebung in zwei hochenergetische Photonen zerstrahlt wird. Die Photonen werden über das PET detektiert und über die Summe der Ereignisse zu Schnittbildern berechnet. Aus dem Fluor-18 wird bei dem Zerfall Sauerstoff-18, wodurch aus dem FDG normale Glucose entsteht, die metabolisiert werden kann.

An Stelle von FDG eignet sich zur Darstellung von Knochenmetastasen der Radiotracer des Fluorid-Ions ¹⁸F^-, der in vielen Fällen der FDG-PET überlegen ist. Man spricht dann von einer Fluorid-18-PET, beziehungsweise, da als Gegenion üblicherweise Natrium verwendet wird, von einer ¹⁸F-NaF-PET. Die Fluorid-Ionen gehen nach intravenöser Verabreichung sehr schnell per Diffusion in die extrazelluläre Flüssigkeit der Knochen, wo sie langsam mittels Anionenaustausch aus dem dort vorhandenen Hydroxylapatit Fluorapatit bilden. Dieser Vorgang findet bevorzugt in den Bereichen statt, bei denen ein intensiver Knochenumbau im Gang ist, beispielsweise Knochenmetastasen oder Frakturen.

In einer Studie konnten mit der Fluorid-18-PET im Vergleich zur konventionellen Skelettszintigrafie doppelt so viele Knochenmetastasen nachgewiesen werden. Die Spezifität ist ebenfalls deutlich höher.^[167]

Die Fluorid-18-PET ist deshalb derzeit die genaueste und empfindlichste Methode zur Bestimmung von Knochenmetastasen.^[168]

Für die Skelettszintigrafie wurde ¹⁸F-NaF bereits in den 1960er Jahren verwendet und erstmals 1962 beschrieben.^[169] In den 1970er Jahren wurde es dann durch die ^99mTechnetium-markierten Bisphosphonate weitgehend verdrängt,^[170] die für die in der Szintigrafie verwendeten Gammakameras besser geeignet sind. Mit der Verbreitung der Positronen-Emissions-Tomografie und vor allem aufgrund einer seit dem Jahr 2008 anhaltenden Verknappung von Molybdän-99,^[171] dem Ausgangsmaterial für Technetium-99m-Generatoren, erlebt dieser Radiotracer eine Art Renaissance, mit dem Potenzial die konventionelle Szintigrafie mit ^99mTc und Gammakamera zu ersetzen.^{[172][173][174]} Fluor-18 kann in einem Zyklotron erzeugt werden, während Molybdän-99 in einem Kernreaktor mit hohem Neutronenfluss produziert werden muss.

Die beiden Radiotracer FDG und ¹⁸F-NaF können auch simultan verabreicht und mit einem Scan detektiert werden, wodurch die Vorteile beider Tracer miteinander vereinigt werden.^[175] Noch vorteilhafter ist die kombinierte Anwendung in einem PET/CT.^[176]

Bei Knochenmetastasen einiger Tumorentitäten, speziell des Primärtumors Prostatakarzinom, ist die FDG-PET in vielen Fällen ungeeignet.^[177] Die Aufnahme von FDG ist bei den Zellen der langsam wachsenden Skelettmetastasen des Prostatakarzinoms bei einem großen Teil der Patienten zu gering. In einer Studie konnten beispielsweise nur 65 % der skelettszintigrafisch nachgewiesenen Metastasen per FDG-PET erkannt werden.^[178] Andere Studien kommen zu noch schlechteren Werten.^[179] Daher kommen zur Darstellung des Prostatakarzinoms die Radiotracer ¹⁸F-Fluorethylcholin und ¹⁸F-Cholin kommen zum Einsatz. Die Aufnahme von Cholin ist bei diesen Tumorzellen höher als die von Glucose. Cholin ist ein für alle Zellen wichtiger Baustein zum Aufbau der Phosphatidylcholine, einer Gruppe von Zellmembran-bildenden Phospholipiden. Prostatakrebszellen nehmen im Vergleich zu normalen Zellen vermehrt Cholin beziehungsweise die ¹⁸F-markierten Cholin-Derivate auf, weshalb sich diese – mit dem natürlichen Cholin verwandten – Radiotracer dort anreichern. Dies ist nicht nur bei den Zellen des Primärtumors des Prostatakarzinoms, sondern auch bei allen seinen Metastasen der Fall.

Statt des ¹⁸F-Fluorethylcholin wird vereinzelt auch auch das mit dem natürlichen Cholin chemisch identische ¹¹C-Cholin verwendet. Allerdings ist dessen Handhabung wegen der sehr kurzen Halbwertszeit von 20 Minuten (im Vergleich dazu knapp zwei Stunden bei ¹⁸F) deutlich schwieriger.^[180]

• F-18-Cholin-PET/CT
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  Osteolytische Knochenmetastase im zweiten Halswirbelknochen (Axis) eines metastasierten Prostatakarzinoms
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  Osteoplastische Knochenmetastase eines metastasierten Prostata-Karzinoms im Hüftgelenk
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  CT einer Prostatakrebs-Metastase im linken Schambein (im Bild rechts)
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  PET derselben Metastase Cholin-PET im Schambein
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  Fusionsbild aus CT und Cholin-PET der Prostatakrebs-Metastase im linken Schambein

Speziell bei einem unbekannten Primärtumor kann eine Knochenmarkbiopsie wesentliche Erkenntnisse über die Ätiologie der Knochenmetastase liefern.^[19] Aus den per Biopsie entnommenen Zellen der Metastase kann durch eine pathohistologische Untersuchung eine Zuordnung zum Primärtumor erfolgen. Auch bei bekanntem Primärtumor kann die Indikation für eine Knochenmarkbiopsie gegeben sein. Sie dient in diesen Fällen der Diagnosesicherung und dem Ausschluss eines Zweitkarzinoms.^[130]

Auch für die Differentialdiagnose, ob es sich um eine Knochenmetastase oder einen primären Knochentumor handelt, liefert die Biopsie wichtige Informationen. Da eine Biopsie Artefakte bei einer nachfolgenden bildgebenden Diagnose liefern kann, erfolgt sie in der Regel immer nach Abschluss der bildgebenden Verfahren.^[130]

Bei stark entdifferenzierten Zellen kann auch histopathologisch keine Zuordnung zu einem Primärtumor erfolgen.^[181][24]

Bei der Knochenmarkbiopsie wird aus dem Inneren des Knochens Knochenmark entnommen. Die Entnahmestelle wird meist mit Hilfe der zuvor durchgeführten bildgebenden Verfahren festgelegt. Als Entnahmeverfahren kommen im Wesentlichen die Nadelbiopsie und die Inzisionsbiopsie in Frage.

Die Nadelbiopsie wird häufig unter sonografischer (Ultraschall), röntgenologischer (Durchleuchtung) oder computertomografischer^[182] Kontrolle durchgeführt.^{[183][184][130]}

Im Gegensatz zur minimal-invasiven Nadelbiopsie, einem „geschlossenen Verfahren“, sind Inzisions- und Exzisionsbiopsie „offene Verfahren“, bei der die tumorös veränderten Bereiche operativ unter Narkose entweder vollständig (Exzisionsbiopsie) oder teilweise (Inzisionsbiopsie) entfernt werden. Die Inzisionsbiopsie wird im Wesentlichen an Brustkorb, Becken oder Extremitäten durchgeführt, wenn die betroffenen Bereiche mittels Nadelbiopsie nicht sicher erreicht werden können oder für die pathologische Untersuchung nicht ausreichend Zellmasse gewonnen werden konnte. Im Bereich der Wirbelsäule wird üblicherweise auf eine Inzisionsbiopsie verzichtet. Die Exzisionsbiopsie wird bei Knochenmetastasen als nicht sinnvoll angesehen.^[130]

Bei den häufigsten Knochenmetastasen, die durch Brust-, Prostata- oder Bronchialkarzinom verursacht werden, ist eine kurative (heilende) Behandlung in den meisten Fällen nicht mehr möglich. Zudem gibt es bisher keine effektive Behandlungsmethode für Knochenmetastasen. Bisphosphonate erhöhen die Lebensqualität, verlängern aber nicht die Lebenspanne der Erkrankten.^[185][34]

Im Gegensatz zu Metastasen in Lunge oder Leber ist die Überlebenszeit bei Knochenmetastasen relativ lang. Sie können daher unter Umständen über viele Jahre durch ihre Symptome die Morbidität bei vielen Krebserkrankungen bestimmen. Die Behandlung der Knochenschmerzen ist eines der wesentlichen palliativen Therapieziele.^[3] In einigen Publikationen wird die subkutane^[186] oder intranasale^[187] Gabe von Calcitonin als schmerzlindernd beschrieben.^[188][189] Neuere Studien kommen zu dem Ergebnis, dass Calcitonin nicht zur Schmerztherapie von Knochenmetastasen geeignet ist.^[190][191]

Die Zellen von Knochenmetastasen verhalten sich weitgehend wie die Zellen des Primärtumors, aus dem sie hervorgegangen sind. Viele therapeutische Maßnahmen, die beim Primärtumor wirksam sind, zeigen auch eine Wirkung bei den Knochenmetastasen. Diese Form der Behandlung, zu der die „Hormontherapie“ (besser: Antihormontherapie) und die Chemotherapie gehören, ist gegen die Krebsart an sich und nicht speziell gegen Knochenmetastasen gerichtet. Andere Therapieformen werden gezielt zur Bekämpfung von Knochenmetastasen eingesetzt. Dazu gehören die Strahlentherapie, die Bisphosphonattherapie und chirurgische Eingriffe.^[6]

Bei der Strahlentherapie werden hochenergetische Röntgenstrahlen von Außen lokal auf die Knochenmetastasen gerichtet. Der Einsatz der Strahlentherapie zur Behandlung von Knochenmetastasen ist rein palliativ. Die Krebserkrankung wird nicht geheilt, aber bei etwa 70 % der so behandelten Patienten werden die Schmerzen deutlich gelindert. Während in der Frühzeit der Radiologie noch leistungsschwache Röntgengeräte, später dann „Kobaltkanonen“, zum Einsatz kamen, werden heute fast ausschließlich Linearbeschleuniger zur äußeren Bestrahlung von Knochenmetastasen verwendet. Die Bestrahlungsdauer liegt im Bereich weniger Minuten.

Einer Metastudie aus dem Jahr 2000 zufolge wird bei 41 % der behandelten Patienten eine Schmerzreduzierung um mindestens 50 % für mindestens einen Monat erreicht. Ein Drittel der Patienten war nach der Behandlung vollständig schmerzfrei.^[192] Etwa 70 % der osteolytischen Metastasen rekalzifizieren nach der Bestrahlung wieder. Die volle Belastbarkeit des Knochens wird bei größeren Läsionen nach etwa sechs Monaten wieder erreicht. Üblicherweise werden relativ niedrige Strahlendosen, im Bereich von 10 bis 40 Gray, verwendet. Diese Dosis wird üblicherweise auf 15 bis 18 kleinere Einzeldosen aufgeteilt. Die Bestrahlung kann täglich ambulant durchgeführt werden und dauert bis zu vier Wochen. Durch die niedrige Dosis sind ernsthafte Nebenwirkungen sehr selten. Das Privatleben wird nicht beeinträchtigt und die Behandlung ist nicht stigmatisierend. Nur in den direkt bestrahlten Bereichen fallen die Haare aus. Übelkeit und Schwäche treten normalerweise nur bei der Bestrahlung von multiplen Knochenmetastasen auf. Auf der Haut sind nur die Markierungen der Feldgrenzen sichtbar. Die relativ niedrige Dosis hemmt vor allem das Wachstum der Osteoklasten und reduziert die Entzündungen im Knochengewebe.^[193]

Die geringe Selektivität der Strahlentherapie begrenzt den Einsatz. Gesundes Gewebe, das im Bereich der Röntgenstrahlung liegt, erhält die gleiche Dosis wie die Knochenmetastasen. Da in vielen Fällen die Strahlenresistenz von Tumorgewebe und gesundem Gewebe ähnlich ist, ist die therapeutische Breite generell sehr schmal und die Bestrahlung bei Patienten mit einer Vielzahl von Knochenmetastasen in vielen Fällen nicht sinnvoll.^[194] In solchen Fällen empfiehlt sich die Gabe von zielgerichteten Radionukliden, die intravenös verabreicht werden und sich in den Knochenmetastasen anreichern.^{[195][196][197][194]}

Bei der palliativen Radionuklidtherapie werden dem Patienten Radiopharmaka injiziert. An Radionukliden kommen derzeit im Wesentlichen nur β-Strahler, wie Strontium-89 (als Chlorid),^[198] Yttrium-90 (als Citrat),^[199] Phosphor-32 (als Natriumphosphat)^[200], Samarium-153-EDTMP^[201] (EDTMP = Ethylendiamin-tetra(methylenphosphonsäure); ein Phosphonat-Analogon zu Ethylendiamintetraessigsäure) und Rhenium-186-HEDP (HEDP = Hydroxy-Ethylen-Diphosphonat) zur Anwendung. Diese Radiopharmaka haben eine hohe Knochenaffinität, das heißt sie werden nach der Applikation schnell und in hohem Maße in die Knochen eingebaut. Bereiche mit hohem Knochenumsatz, wie Knochenmetastasen, nehmen diese β-Strahler in erhöhtem Maße auf. Die Gewebeschädigung ist deshalb im Bereich der Metastasen besonders hoch. Je nach Reichweite des beim Zerfall freigesetzten Elektrons, werden auch einige Millimeter des umgebenden gesunden Gewebes geschädigt. Aufgrund ihrer chemischen Ähnlichkeit zum Calcium werden Strontium-89 und Yttrium-90 als freie Ionen direkt in die Knochen eingebaut. Auch Phosphor-32 wird als Phosphat direkt von den Knochen resorbiert. Bei den Radionukliden Samarium-153 und Rhenium-186 wird die Knochenaffinität durch die chemische Bindung an knochenaffine Bisphosphonate erreicht. Wie bei der Strahlentherapie werden durch die Radionuklidtherapie der Knochenumbau und Entzündungen im Bereich der Knochenmetastasen gehemmt. In mehreren Studien konnte die Effektivität der Radionuklidtherapie für Knochenmetastasen bei Brustkrebs und Prostatakarzinom nachgewiesen werden. Die Ansprechrate liegt bei etwa 70 % der behandelten Patienten. Eine vollständige Schmerzfreiheit erzielt man bei etwa 30 % der Patienten. Die Schmerzlinderung setzt etwa 48 Stunden nach der Behandlung mit Rhenium-186 und Samarium-153 ein und hält zwischen einem und zwölf Monaten an.^[202] In den ersten zwei bis vier Tagen kommt es bei etwa 10^[200] bis 30 %^[203] der Patienten zu einer durchschnittlich drei Tage andauernden Anfangsverschlimmerung der Schmerzen (engl. pain flare).^[203]

Zur Therapie von Knochenmetastasen des Schilddrüsenkarzinoms kann Iod-131 (Radioiodtherapie) verwendet werden.^[204] Die Knochenmetastasen können dabei zuvor mit Hilfe des diagnostischen Radionuklids Iod-123 nachgewiesen und die potenzielle Radioiodaufnahme für die Therapie überprüft werden.^[205] Die Heilungschancen sind bei Schilddrüsenkarzinomen auch nach der Metastasierung in die Knochen – im Gegensatz zu den meisten anderen Tumoren – relativ hoch.^[206] Die 5-Jahres- beziehungsweise 10-Jahres-Überlebensrate lag in einer Studie aus dem Jahr 2001 bei 41 beziehungsweise 15 %.^[207]

Die Reichweite der β-Strahlung liegt – abhängig vom verwendeten Radionuklid – im Bereich von mehreren Millimetern. Dadurch kann das die Knochenmetastasen umgebende gesunde Knochenmark in Mitleidenschaft gezogen werden. Die Myelotoxizität, das heißt die Schädigung blutzellbildender Stammzellen des Knochenmarks, limitiert sowohl die applizierbare Dosis als auch die Anzahl der Therapiezyklen.^[208] Die Funktion der Blutbildung im roten Knochenmark wird bei den üblichen Dosen an Radionukliden zur Behandlung von Knochenmetastasen auf etwa ein Drittel der Ausgangswerte gesenkt. Dieser Effekt lässt nach etwa zwei Monaten wieder nach. Patienten mit einer Anämie oder einer Leukopenie sind deshalb von einer Radionuklidtherapie normalerweise ausgeschlossen.^[193]

Zudem ist die radiobiologische Wirksamkeit (radiobiological effectiveness, RBE) der β-Strahlung relativ niedrig. Im Gegensatz dazu haben α-Strahler einen wesentlich höheren Energieeintrag und dadurch eine deutlich höhere radiobiologische Wirksamkeit. Man spricht in diesem Zusammenhang von einer hohen linearen Energieübertragung (engl. high-LET, high linear energy transfer).^[209] Im Gegensatz dazu haben β-Strahler eine niedrige lineare Energieübertragung (engl. low-LET). Der low-LET führt in der DNA der Tumorzellen nur vereinzelt zu Strangbrüchen, während beim high-LET irreparable Doppelstrangbrüche in der DNA ausgelöst werden. Die Reparaturmechanismen der Zelle sind gegen die Einwirkung von α-Strahlern weitgehend überfordert.^[210] Die Dosis-Wirkungs-Beziehung verläuft bei High-LET-Strahlenquellen nahezu linear, während sie bei Low-LET-Strahlern linear-quadratisch ist.^[211] Vorteilhaft ist außerdem die mit weniger als 100 µm geringe Reichweite der α-Teilchen im Körpergewebe. Die Abhängigkeit der Wirksamkeit einer Radionuklidtherapie vom Zellzyklus (G₀) ist durch die schweren Schäden, die die α-Strahlung in den Zellen anrichtet, deutlich geringer als bei den β-Strahlern.^[212][194]

Derzeit befindet sich mit Radium-223-Chlorid (Alpharadin) ein α-Strahler in der klinischen Phase III zur Behandlung von Knochenmetastasen hormonresistenter Prostatakarzinome. Das Radium-223 soll ebenfalls gezielt die Knochenmetastasen schädigen und, aufgrund der sehr geringen Reichweite der α-Strahlung, das umgebende Gewebe weitgehend schonen.^[213][214] In der klinischen Phase II betrug die mittlere Überlebenszeit der Patienten, die Radium-223 erhielten, 65,3 Wochen, während sie bei den Patienten, denen ein Placebo verabreicht wurde, bei 46,4 Wochen lag.^[215][136]

Radium wird wegen seiner Ähnlichkeit zum Calcium vom Körper bevorzugt in die Knochen eingebaut. Knochenaufbauende Metastasen reichern wegen ihres hohen Mineralbedarfes das Radium in verstärktem Maß an.^{[216][194][217]}

Bisphosphonate sind die einzigen Arzneimittel, die speziell zur Behandlung von Knochenmetastasen zum Einsatz kommen. Sie gelten dabei als Goldstandard.^[218] Ihre Anwendung ist allerdings rein palliativ und nicht kurativ.^[56][32][5]

Bisphosphonate wurden ursprünglich zur Behandlung von Osteoporose entwickelt. Sie stabilisieren brüchige Knochen, indem sie sich besonders eng mit dem Knochengewebe verbinden. Dies erschwert den Knochenabbau durch die Osteoklasten. Bisphosphonate sind im Allgemeinen gut verträglich und können zusammen mit einer Hormon- oder Chemotherapie verabreicht werden. Moderne Bisphosphonate, wie beispielsweise Zoledronat, sind schnell und lang anhaltend wirksam. Zoledronat wird per Infusion appliziert. Oral verfügbare Bisphosphonate sind beispielsweise Clodronat und Ibandronat. Sie können bequem in Tablettenform aufgenommen werden, sind sehr gut nierenverträglich und für eine Langzeittherapie gut geeignet.^[6] In ihrer Wirksamkeit unterscheiden sich die verschiedenen Bisphosphonate nur marginal.^[219] Bisphosphonate reduzieren außerdem die durch die Metastasen verursachten Knochenschmerzen.^[220][221]

Bisphosphonatassoziierte Knochennekrosen im Kieferbereich (engl. osteonecrosis of the jaw) sind eine seit 2003 beschriebene Nebenwirkung der Bisphosphonate.^[222] Diese Knochenveränderung ist durch eine avaskuläre Knochennekrose, die auf den Kieferknochen begrenzt ist, charakterisiert.^[223]

Kontrovers wird die Möglichkeit diskutiert, ob die Gabe von Bisphosphonate vor dem Nachweis von Knochenmetastasen eine präventive oder gar Anti-Tumor-Wirkung^[224][225] hat. Die bisher vorliegenden Studien ergeben noch kein einheitliches Bild.^[6] In vitro hat Zoledronat die Eigenschaft, Knochenmetastasen zu unterdrücken, die Proliferation herabzusetzen und die Apoptose zu erhöhen.^[226]

Einige Tumorarten benötigen für ihr Wachstum bestimmte Sexualhormone. Die Produktion dieser Hormone kann durch eine Antihormontherapie beziehungsweise Hormonentzugstherapie gehemmt werden. Dabei wird das Wachstum des Primärtumors und seiner Metastasen ebenfalls gehemmt.^[6] Eine Heilung ist bei der Antihormontherapie nicht möglich. Bei Patienten mit Tumoren, die auf diese Therapieform ansprechen, kann allerdings ein Wachstumsstopp über längere Zeiträume (viele Monate bis Jahre) erzielt werden. Zudem werden die durch den Tumor verursachten Beschwerden gelindert.^[227] Mit dem Fortschreiten der Krebserkrankung benötigen nach einiger Zeit die meisten Tumorzellen nicht mehr die Sexualhormone für ihr weiteres Wachstum. Der Tumor ist dann „hormontaub“ (hormonrefraktär) und die Antihormontherapie wird therapeutisch unwirksam.

Bei einer Chemotherapie werden Zellen in ihrem Wachstum gehemmt. Stark proliferierende Zellen, zu denen auch die Krebszellen in den Knochenmetastasen gehören, werden besonders geschädigt – allerdings auch gesunde Zellen mit hoher Teilungsrate. So sind beispielsweise die Zellen in den Haarfollikeln in ihrer Proliferation und Differenzierung gestört, was zu einem Haarausfall (Alopezie) führen kann.^[228]

Die Wahl des Chemotherapeutikums wird im Wesentlichen von der Tumorart und dessen Wachstumsgeschwindigkeit sowie dem Allgemeinzustand des Patienten bestimmt. Zwischen Chemotherapie und Hormonbehandlung können sich positive synergistische Effekte einstellen.^[6]

Chirurgische Eingriffe an von Metastasen befallenen Knochen sind Teil eines palliativen Gesamtkonzeptes. Sie werden in der Regel nur dann durchgeführt, wenn der Allgemeinzustand des Patienten es zulässt. Nicht alles, was chirurgisch machbar ist, wird auch realisiert. Die operative Maßnahme sollte, bezogen auf die Gesamterkrankung, einen Gewinn bringen.^[229] So sollte die zu erwartende Überlebenszeit des Patienten über der durch die Operation bedingten Nachbehandlungszeit (Rekonvaleszenz) liegen.^[113] In vielen Fällen führt auch die bestmögliche Behandlung nicht zu einer Verlängerung der Lebenserwartung eines Patienten mit Knochenmetastasen.^[8] Der Allgemeinzustand der Patienten ist wegen der Erkrankung und den Folgen der Therapie ausgesprochen schlecht. Die Komplikationsrate und die Mortalität ist daher erheblich höher als bei anderen Patientengruppen. In Einzelfällen, so speziell bei Metastasen des Nierenzellkarzinoms, besteht bei der operativen Therapie auch eine kurative Chance.^[19]

Ein akuter Handlungsbedarf ist vor allem bei pathologischen Frakturen, das heißt Brüchen kranker Knochen ohne äußere Gewaltanwendung, gegeben, wenn es sich um die langen Röhrenknochen oder Bereiche des Beckens in der Nähe der Hüfte handelt. Auch bei einer durch Knochenmetastasen hervorgerufenen Instabilität der Wirbelsäule, die zu neurologischen Ausfällen führen kann, sowie bei spinalen oder radikulären Nervenkompressionen ist ein möglichst zeitnaher chirurgischer Eingriff angezeigt.^[113]

Knochen, bei denen eine Fraktur durch fortschreitende Osteolyse zu erwarten ist, bedürfen ebenfalls einer präventiven Operation. Ist die Osteolyse zu mehr als 50 % bei einem Röhrenknochen vorangeschritten, so ist eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine mögliche pathologische Fraktur gegeben. Speziell bei Metastasen im Trochantermassiv besteht eine hohe Frakturgefahr.^[113]

Bei einem chirurgischen Eingriff wird die Metastase wenn möglich vollständig vom betroffenen Knochen entfernt. Der gelenknahe Bereich der langen Röhrenknochen wird meist mit einer Tumorendoprothese zur Stabilisierung versehen. Ist die Metastase nicht in der Nähe eines Gelenkes, so kann der Röhrenknochen mittels Verbundosteosynthese oder durch Implantation einer Tumorprothese gefestigt werden. Bei Wirbelkörpern kommen meist Metallkörbe zum Einsatz.^[230]

Die Komplikationsrate bei operativen Eingriffen an der Wirbelsäule ist – im Vergleich zu den selben Eingriffen ohne Tumorerkrankung – vergleichsweise hoch. Bei 6 bis 9 % der Patienten kommt es zu Komplikationen. Ein erneuter Eingriff aufgrund eines Lokalrezidivs ist in mindestens 5 % der Fälle notwendig.^[113]

Hat sich eine Krebserkrankung auf das Skelettsystem ausgebreitet, so sind derzeit alle Behandlungsmöglichkeiten nahezu ausschließlich auf Palliation ausgerichtet. Auch neue Therapieformen der modernen Medizin können bisher die mittlere Überlebenszeit bei Knochenmetastasen oder allgemein bei Metastasen kaum verlängern. Anfängliche Therapieerfolge resultieren nach einiger Zeit in therapieresistenten Knochenmetastasen. Verschiedene neue Therapieverfahren befinden sich derzeit in der Entwicklung beziehungsweise in der klinischen Erprobung, um diese Situation zu verbessern.

Offene chirurgische Eingriffe sind bei dem gegebenen Patientenkollektiv in meist fortgeschrittenem Alter und schlechten Allgemeinzustand mit einer hohen Morbidität verbunden. Minimal-invasive Eingriffe verursachen demgegenüber in der Regel geringere Schmerzen und führen zu einer schnelleren Erholung des Patienten. Verschiedene bildgeführte ablative Verfahren zur Behandlung von Knochenmetastasen wurden in den letzten Jahren entwickelt. Dazu gehören die Hochfrequenzablation (RFA), die Kryotherapie, hochintensiver fokussierter Ultraschall (HIFU) und die Laserablation. Diese Verfahren beruhen auf der lokalen Zerstörung von Tumorzellen durch rein physikalische Einwirkung, im Wesentlichen Hitze, beziehungsweise im Fall der Kryotherapie durch Kälte. Die Führung der Instrumente an den Ort der Metastasen erfolgt üblicherweise mit Hilfe bildgebender Verfahren, beispielsweise per Sonografie, CT, MRT oder Durchleuchtung (engl. image-guided percutaneous ablation).^[231] Diese Verfahren lassen sich auch mit minimal-invasiven Verfahren der Vertebroplastie – beispielsweise der Kyphoplastie – kombinieren, bei denen flüssiger Knochenzement zur Stabilisierung in die geschädigten Knochen gespritzt wird.^{[232][233][234]} Bei Patienten, bei denen ein konventioneller chirurgischer Eingriff kontraindiziert ist, bietet speziell die Hochfrequenzablation eine Alternative zur Behandlung von Skelettmetastasen.^{[235][236][237]}

Mit diesen Verfahren lässt sich nur eine begrenzte Anzahl von Knochenmetastasen behandeln,^[238] weshalb bei einer größeren Anzahl bevorzugt die besonders schmerzhaften Läsionen behandelt werden.^[239][240]

Die ablativen Verfahren werden vereinzelt zur palliativen Behandlung von Knochenmetastasen eingesetzt. Über die Wirksamkeit und Nachhaltigkeit gibt es bisher nur unzureichend aussagekräftige Daten aus kleineren klinischen Studien, deren Ergebnisse – speziell bei der Hochfrequenzablation – recht vielversprechend sind.^{[241][242][243][244]}

Auch Wirkstoffe können bildgeführt lokal an Knochenmetastasen gebracht werden. Ein Beispiel ist Ethanol in der perkutanen Ethanolablation.^[245]

• CT-Aufnahmen einer Hochfrequenzablation (RFA)
• 
  Vor der RFA: Hinterer oberer Darmbeindorn (Spina iliaca anterior superior) mit osteolytischer Metastase (ca. 2 cm im Durchmesser, siehe Pfeile)
• 
  Während der RFA: A) Die HF-Elektrode wurde direkt in die Knochenmetastase geführt. B) Nach der Ablation wurde eine Mischung aus Knochenzement und Bariumsulfat in den entstandenen Freiraum injiziert.
• 
  Nach der RFA: Die Verteilung des Knochenzementes in dem nach der Ablation entstandenen Hohlraum ist zu erkennen.

Mit dem besseren Verständnis der molekularbiologischen Zusammenhänge, die zur Metastasierung in den Knochen und den damit verbundenen destruktiven Prozessen führen, konnten einige potenzielle neue Wirkstoffe entwickelt werden, die möglicherweise auch die mittlere Überlebenszeit erhöhen. Diese Wirkstoffe befinden sich allerdings noch in der klinischen Erprobung.^[218][246]

Vielversprechende Ansätze liefert hierbei beispielsweise der monoklonale Antikörper Denosumab. Denosumab bindet hoch selektiv an den RANK-Liganden, wodurch dessen Interaktion mit RANK inhibiert wird. Das Medikament ist derzeit nur zur Behandlung von bestimmten Fällen der Osteoporose zugelassen. Es ist in der klinischen Phase III, um zu klären, ob bei hormonresistenten Prostatakarzinomen der Zeitraum bis zu einer Metastasierung in die Knochen verlängert werden kann.^[247] Andere potenzielle Wirkstoffe sind beispielsweise der Cathepsin-K-Inhibitor Odanacatib,^[248] Everolimus,^[249] der Endothlin-A-Inhibitor Atrasentan^[250] und der gegen M-CSF (Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor, macrophages colony-stimulating factors) gerichtete monoklonale Antikörper MCS110^[251].^[252][253]

Wie bei allen metastasierten Krebserkrankungen ist die Gesamtprognose bei Knochenmetastasen schlecht. Die Krebserkrankung ist in der Regel nicht mehr heilbar. Grundsätzlich ist die Prognose bei Knochenmetastasen stark abhängig vom Primärtumor, weshalb dieser der wichtigste Prognosefaktor ist. Bei Patienten mit Brust- oder Prostatakrebs beträgt die mittlere Überlebenszeit nach der Erstdiagnose „Knochenmetastase“ 12 bis 18 Monate, während sie bei Patienten mit einem Bronchialkarzinom bei lediglich drei Monaten liegt.^[254] Metastasen sind Absiedlungen des Primärtumors und verhalten sich weitgehend wie dieser, unabhängig davon, wo sich die Metastasen gebildet haben. Die Metastasen eines Mammakarzinoms beispielsweise sind – unabhängig, ob es Knochen-, Leber- oder Hirnmetastasen sind – histologisch nach wie vor eindeutig als Brustkrebs charakterisierbar und prinzipiell per Brustkrebstherapie behandelbar. Schwierig zu therapierende Primärtumoren haben somit auch schwierig therapierbare (Knochen-)Metastasen. Ein Beispiel hierfür ist das Bronchialkarzinom. Bei Tumoren mit sehr guten Therapieergebnissen, auch in fortgeschrittenen Stadien mit Fernmetastasen, lassen sich auch Knochenmetastasen in vielen Fällen kurativ behandeln. Beispiele hierfür sind vor allem der Hodenkrebs und das follikuläre Schilddrüsenkarzinom.

Patienten, bei denen sich nur in den Knochen Metastasen gebildet haben, können zehn und mehr Jahre damit überleben.^{[255][256][257][258][259]}

Auch die Anzahl der Knochenmetastasen, ob sie einzeln oder vielfach auftreten wirkt sich – zumindest bei Brustkrebs und dem Nierenzellkarzinom – signifikant auf die Prognose aus. Metastasiert der Tumor in weitere Organe, so wird die Prognose ausschließlich durch diese Tumorabsiedelungen bestimmt und insgesamt erheblich verschlechtert. Die Knochenmetastasen haben dann auf die Lebenserwartung kaum noch einen signifikanten Einfluss. Der Ort der Metastasierung im Skelett hat zwar keinen Einfluss auf die Prognose, aber einen erheblichen auf die Möglichkeiten chirurgischer Interventionen. Auch das Alter der Patienten beeinflusst die Prognose nicht signifikant.^[260][12] Beim Prostatakarzinom sind Knochenmetastasen die primäre Todesursache.^[44]

Ein weiterer wichtiger Prognoseparameter ist der Karnofsky-Index, der die allgemeine Leistungsfähigkeit von Krebspatienten beschreibt.^[254]

Die Inzidenz von Knochenmetastasen ist beim Hund deutlich geringer als beim Menschen. Beim Mammakarzinom sind beispielsweise nur etwa 10 % der erkrankten Tiere mit Fernmetastasen in den Knochen betroffen.^[261]:242 In diesen Fällen sind im Wesentlichen die Lendenwirbel und die Beckenknochen befallen. Andere Tumoren, die typischerweise die Knochen des Hundes metastasieren, sind Prostata-, Harnröhren- und Blasenkrebs sowie Maligne Histiozytose. Die beim Hund – speziell bei großen Rassen – deutlich häufigeren primären Knochentumoren vom Typ Osteosarkom metastasieren häufig in die Knochen.^[261]:406 Mit der zunehmenden Anwendung von Chemotherapeutika bei der Therapie von Krebserkrankungen beim Hund wird offensichtlich das Metastasierungsverhalten der Tumoren so verändert, dass vermehrt Knochentumoren gefunden werden.^[261]:390

Bei Katzen ist die Metastasierung von Tumoren in das Skelett extrem selten. Zu den Tumorerkrankungen, die dies gelegentlich tun, gehören das Hämangiosarkom, das Prostatakarzinom, das Osteosarkom und das Urothelkarzinom des Harnapparates.^[262]

Für die Erforschung der Metastasierung des Skelettsystems, seiner Vermeidung und seiner Therapie, wird vor allem der Modellorganismus Farbmaus, insbesondere die Nacktmaus, verwendet. In diesen immundefizitären Mäusen lassen sich humane Krebszellen inokulieren, die nach einigen Wochen zu Knochenmetastasen führen.^[56]

Knochenmetastasen sind evolutionsgeschichtlich sehr alt. Sie lassen sich in Mumien und Fossilien, beispielsweise von Dinosaurierknochen,^[263] paleoradiologisch nachweisen.^[264][265] Knochenmetastasen waren bei den Urmenschen jedoch ausgesprochen selten.^[266] Krebs ist eine altersassoziierte Erkrankung.^[267] Nur ein kleiner Anteil unserer Vorfahren erreichte ein Alter bei dem eine hohe Wahrscheinlichkeit an Krebs zu erkranken gegeben ist.

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  Commons: Knochenmetastase – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
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