Die Saison 2021/22 der 2. Handball-Bundesliga der Frauen war die 37. Spielzeit in ihrer Geschichte. 16 Mannschaften nahmen am Spielbetrieb teil. Meister wurde der VfL Waiblingen, dem nach 38 Jahren der Wiederaufstieg in die Bundesliga gelang.
In der vorhergehenden Spielzeit war ein Team in die 1. Bundesliga aufgestiegen, drei Teams waren aus der 2. Bundesliga in die 3. Liga abgestiegen. Aus der 1. Bundesliga waren drei Teams in die 2. Bundesliga abgestiegen.
In der Spielzeit 2021/2022 wurden 56.106 Zuschauer gezählt, was einem Durchschnitt von 243 pro Spiel entspricht. Die meisten Zuschauer zählte Frisch Auf Göppingen (9.247), die wenigsten die Füchse Berlin (1.354). Das bestbesuchte Spiel war die Paarung Frisch Auf Göppingen gegen SV Werder Bremen, zu diesem Spiel kamen 2.104 Zuschauer. Die wenigsten Zuschauer kamen zur Partie Füchse Berlin - TV Aldekerk 07 (25 Zuschauer).
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