Baclofen
| Strukturformel | |||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||
| 1:1-Gemisch aus (R)-Form (links) und (S)-Form (rechts) | |||||||||||||||||||
| Allgemeines | |||||||||||||||||||
| Freiname | Baclofen | ||||||||||||||||||
| Andere Namen |
| ||||||||||||||||||
| Summenformel | C10H12ClNO2 | ||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||
| Arzneistoffangaben | |||||||||||||||||||
| ATC-Code | |||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse | |||||||||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||||||||
| Molare Masse | 213,66 g·mol−1 | ||||||||||||||||||
| Aggregatzustand | fest | ||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt | 189–191 °C oder 206–208 °C (Polymorphismus)[1] | ||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||
| Toxikologische Daten | |||||||||||||||||||
| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | |||||||||||||||||||
Baclofen ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Muskelrelaxantien. Es wird zur Behandlung der Spastik bei Rückenmarksverletzungen und Multipler Sklerose eingesetzt.
Chemisch-physikalische Eigenschaften
Baclofen ist ein weißes, geruchloses kristallines Pulver, gering wasserlöslich, sehr gering löslich in Methanol und unlöslich in Chloroform. Chemisch handelt es sich um ein chirales Derivat der γ-Aminobuttersäure (GABA). Pharmazeutisch wird das Racemat von Baclofen verwendet.
Darstellung
Es gibt zwei verschiedene Wege, Baclofen zu synthetisieren. Durch die Kondensation von 4-Chlorbenzaldehyd mit zwei Molekülen Acetessigester, anschließender Verseifung und Decarboxylierung wird eine substituierte Glutarsäure erhalten. Eine Dehydratisierung führt dann zum cyclischen Anhydrid, das dann mit Ammoniak zum Glutarimid umgesetzt wird. Die Umsetzung mit einer alkalischen Lösung von Brom liefert in einer Hofmann-Umlagerung Baclofen.[3][4]
Ein zweiter Syntheseweg geht von 4-Chlorzimtsäureethylester aus. Dieser wird mit Nitromethan in einer Nitro-Michael-Addition in Anwesenheit einer Base zum β-(4-Chlorphenyl)-γ-nitrobuttersäureester umgesetzt. Die Reduktion mit Wasserstoff in Anwesenheit von Raney-Nickel ergibt eine β-(4-Chlorphenyl)-γ-aminobuttersäure, die nach Esterverseifung zum Baclofen führt.[5]
Wirkung
Baclofen wirkt als spezifischer Agonist an den GABAB-Rezeptoren der Synapsen und Nerven des Rückenmarks von Säugetieren. Ohne entsprechende ständige Kontrolle aus dem Gehirn überwiegen im Rückenmark die spastischen Reflexmechanismen. Diese können bei Kranken so stark sein, dass sie aus dem Schlaf aufwachen und starke Schmerzen verspüren.
Baclofen wirkt an den Reflexbögen des Rückenmarkes. Vor allem an den sogenannten Renshaw-Zellen kann es den natürlichen antispastischen Effekt der GABA nachahmen. Die notwendige Dosis bei intrathekaler Gabe variiert, ist aber weitaus kleiner als bei oraler Gabe.
Die Substanz wirkt nicht am GABA-Rezeptor der Fruchtfliege.[6][7]
Als GABA-Rezeptor-Agonist ähnelt Baclofen in seiner Wirkung dem Muscimol des Fliegenpilzes.
Pharmakokinetik
Die Substanz wird nach oraler Gabe komplett aufgenommen. Ihre Plasmahalbwertszeit liegt bei drei bis vier Stunden. Der Arzneistoff wird zum großen Teil unverändert über die Nieren ausgeschieden.[8]
Überdosierung
Infolge einer Baclofen-Überdosierung können Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Schwäche, Schwindel, Atemschwäche, veränderte Pupillen, erniedrigter Blutdruck (Hypotonie), verminderte Herzfrequenz (Bradykardie) und eine verminderte Körpertemperatur (Hypothermie) auftreten. Auch das Auftreten von Komata wurde beobachtet.
Therapeutische Verwendung
Baclofen wurde ursprünglich als Medikament zur Behandlung der Epilepsie entwickelt. Das erste Mal wurde es vom Chemiker Heinrich Keberle 1962 in der damaligen Ciba synthetisiert, die den Wirkstoff 1968 patentierte.[9] Die antiepileptische Wirksamkeit war enttäuschend, der antispastische Effekt aber brauchbar.
Spastizität
Baclofen ist zugelassen zur Behandlung schwerer chronischer Spastizität bei Multipler Sklerose, nach Verletzungen des Rückenmarks oder zerebraler Genese, die mit einer Standardtherapie nicht erfolgreich behandelt werden kann. Baclofen wurde und wird noch immer mit wechselndem Erfolg oral verabreicht. Bei schwer kranken Kindern ist allerdings die notwendige orale Dosis so groß, dass die Nebenwirkungen die Therapie begrenzen und infolgedessen die intrathekale Gabe eine Therapieoption ist. Bei der intrathekalen Verabreichung wird eine Baclofenlösung direkt in den Liquor cerebrospinalis infundiert. Die intrathekale Gabe ist bei Spastikpatienten deswegen notwendig, weil nur eine sehr geringe Menge der oral verabreichten Substanz am Wirkort an den Nerven des Rückenmarkes ankommt und daher als Alternative nur hohe orale Dosierungen mit entsprechenden Nebenwirkungen zur Verfügung stehen.
Die intrathekale Verabreichung wird vor allem bei Patienten mit Multipler Sklerose gewählt, die schwere schmerzhafte Spasmen haben, die durch orales Baclofen oder andere Medikamente nicht kontrollierbar sind. Es wird eine Testdosis verabreicht, um die Wirksamkeit nachzuweisen. Falls die Testdosis erfolgreich war, wird ein Katheter intrathekal gelegt, über den eine computergesteuerte implantierte Pumpe das Medikament als Dauertherapie zuführt. Der Vorratsbehälter der Pumpe kann durch die Haut von außen wieder aufgefüllt werden. Nachteil des Pumpensystems ist sein Preis von 20.000 Euro und die aufwändige Implantation und Pflege, so dass eine strenge Patientenauswahl notwendig ist.
Alkoholismus
In Frankreich ist Baclofen seit Oktober 2018 durch die Nationale Agentur für die Sicherheit von Arzneimitteln und Gesundheitsprodukten (ANSM) ferner zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit zugelassen.[10] Vorangegangen war im Jahr 2014 eine vorläufige, auf drei Jahre beschränkte Genehmigung für die ärztliche Verordnung.[11] Eine 2017 durchgeführte Auswertung randomisierter, kontrollierter Studien konnte einen Nutzen in dieser Anwendung nicht bestätigen.[12]
Der französische Kardiologe Olivier Ameisen veröffentlichte 2009 seinen erfolgreichen Selbstversuch mit Baclofen gegen Entzugserscheinungen bei Alkoholsucht.[13][14]
Andere Anwendungen
Baclofen kann möglicherweise auch Refluxepisoden, Aufstoßen und pH-metrisch die Phasen von pH-Werten unter 4,0 bei einer Refluxösophagitis (GERD) reduzieren, wie eine Doppelblind-Studie zeigte.[15]
Die Bedeutung der GABAB-Rezeptoren für die Entstehung von Angst wurde in verschiedenen Studien untersucht und in diesem Zusammenhang die Wirkung von Baclofen bei Angst und Depressionen in Tierversuchen nachgewiesen.[16][17]
Baclofen wird auch bei persistierendem Schluckauf verabreicht.[18]
Handelspräparate
Lebic (D), Lioresal (D, A, CH) sowie Generika (D, CH); Baclocur (F)
Weblinks
- Intrathecal Baclofen Therapy (for MS). ( vom 4. Februar 2012 im Internet Archive) Cleveland Clinic Information Center. 15. Juni 2001
- Eintrag zu Baclofen im Flexikon, einem Wiki der Firma DocCheck
Einzelnachweise
- ↑ The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 159.
- ↑ a b Datenblatt (±)-Baclofen bei Sigma-Aldrich (PDF).
- ↑ H. Keberle, J. W. Faigle, M. Wilhelm: GAMMA-AMINO-BETA-(PARA-HALOPHENYL)-BUTYRIC ACIDS AND THEIR ESTERS. US-Patent 3471548.
- ↑ H. Keberle, J. W. Faigle, M. Wilhelm: US-Patent 3634428.
- ↑ F. Uchimaru, M. Sato, E. Kasasayama, M. Shiamuzu, H. Takashi: JP-Patent 45016692.
- ↑ M. Mezler u. a.: Cloning and functional expression of GABA(B) receptors from Drosophila. In: Eur J Neurosci. 13(3), 2001, S. 477–486; PMID 11168554.
- ↑ S. Dzitoyeva u. a.: Gamma-aminobutyric acid B receptor 1 mediates behavior-impairing actions of alcohol in Drosophila: adult RNA interference and pharmacological evidence. In: Proc Natl Acad Sci USA. 100(9), 2003, S. 5485–5490; PMID 12692303; PDF (freier Volltextzugriff, engl.).
- ↑ Michael Freissmuth, Stefan Offermanns (Hrsg.): Pharmakologie und Toxikologie: Von den molekularen Grundlagen zur Pharmakotherapie. Springer, Heidelberg 2012, ISBN 978-3-642-12353-5, S. 256 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
- ↑ Perumal Yogeeswari, Jegadeesan Vaigunda Ragavendran, Dharmarajan Sriram:An Update on GABA Analogs for CNS Drug Discovery. ( vom 16. Juni 2010 im Internet Archive) (PDF) In: Recent Patents on CNS Drug Discovery. 1, 2006, S. 113–118.
- ↑ L’ANSM octroie une autorisation de mise sur le marché pour une utilisation du baclofène dans l’alcoolo-dépendance - Communiqué. Pressemitteilung der französischen Arzneimittelagentur vom 23. Oktober 2018.
- ↑ Une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) est accordée pour le baclofène - Point d'information. ANSM, 14. März 2014.
- ↑ J. Liu, L. N. Wang: Baclofen for alcohol withdrawal. In: The Cochrane database of systematic reviews. Band 8, 08 2017, S. CD008502, doi:10.1002/14651858.CD008502.pub5, PMID 28822350 (Review).
- ↑ Olivier Ameisen: La derniére verre. Éditions Denoël, 2008. ISBN 9782207259962. Deutsche Ausgabe Das Ende meiner Sucht. erschienen bei Kunstmann 2009-2013, ISBN 9783888979019
- ↑ O. Ameisen: Complete and prolonged suppression of symptoms and consequences of alcohol-dependence using high-dose baclofen: a self-case report of a physician. In: Alcohol and Alcoholism. 40 (2), March/April 2005, S. 147–150.
- ↑ M. J. Crossentino, K. Mann, S. P. Armbruster, J. M. Lake, C. Maydonovitch, R. K. H. Wong: Randomised Clinical Trial: The Effect of Baclofen in Patients With Gastro-Oesophageal Reflux. In: Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 35(9), 2012, S. 1036–1044.
- ↑ J. F. Cryan, K. Kaupmann: Don’t worry "B" happy!: a role for GABA-B-receptors in anxiety and depression. In: Trends in Pharmacological Sciences. 26, 2005, S. 36–43.
- ↑ C. Mombereau u. a.: Genetic and pharmacological evidence of a role for GABA(B) receptors in the modulation of anxiety and antidepressant-like behaviour. In: Neuropsychopharmacology. 29, 2004, S. 1050–1062.
- ↑ PERSISTIERENDER SCHLUCKAUF – RATIONALES UND IRRATIONALES - arznei telegramm. Abgerufen am 23. Juni 2017.
