Opioidrezeptoren

Opioidrezeptoren (OR, veraltet Opiatrezeptoren) sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die Opioide als Liganden haben und die wichtige Funktionen in der Schmerz- und Stressverarbeitung, im Immunsystem und in der Steuerung des Sozialverhaltens erfüllen. Zu den Mitgliedern der Opioidrezeptorfamilie gehören die vier Haupttypen Mü-, Kappa-, Delta-Opioidrezeptor und Nozizeptinrezeptor (MOR, KOR, DOR, NOR). Ihre Gene, OPRM1, OPRK1, OPRD1 und OPRL1, kommen weit verbreitet in Wirbeltieren vor, finden sich aber auch in Wirbellosen. Diese Opioidrezeptoren binden als definierendes Kriterium den Antagonisten Naloxon.[1] Die Rezeptoren werden in den Neuronen des peripheren und zentralen Nervensystems exprimiert, wo sie durch prä- und postsynaptische Hemmung für eine abgeschwächte Erregungsübertragung sorgen. Die Dichte der einzelnen Rezeptortypen variiert stark in Abhängigkeit der Gewebeart. Innerhalb der Rezeptorfamilie ist der μ-Opioidrezeptor am besten untersucht worden. Er ist Zielrezeptor zahlreicher zur Schmerzlinderung verwendeter Arzneistoffe, die als MOR-Agonisten wirken. Klinische Opioidanalgesie ist gegenwärtig (2023) nahezu ausschließlich MOR-vermittelt. Von den Opioidrezeptoren existieren ungewöhnlich viele Spleißvarianten, so von den Typen MOR und NOR im Menschen jeweils mehr als zwanzig.

Geschichte

Entdeckung

Die Existenz von Opioidrezeptoren wurde im Jahr 1954 von Beckett und Casy postuliert.[2] Im Jahr 1967 antizipierte William R. Martin die Existenz unterschiedlicher Typen von Opioidrezeptoren.[3] 1973 gelang es drei Forschergruppen unabhängig voneinander mit den Tritium-markierten Liganden Naloxon, Etorphin und Dihydromorphin spezifische Opioid-Bindungsstellen in Säugergehirnen nachzuweisen.[4] Die erste erfolgreiche und detaillierte Bindungsstudie dieser Art stammte von Candace Pert und Solomon Snyder.[5][6] Versuche eines solchen Nachweises mit 14C-Radioliganden waren zuvor aus verschiedenen Gründen gescheitert.[4] Alsbald wurde erkannt, daß die Bindungsstellen synaptosomal lokalisiert sind und Charakteristika von Neurotransmitterrezeptoren aufweisen.[4] Die Suche nach den endogenen Bindungspartnern dieser Rezeptoren führte im Jahr 1975 zur Entdeckung der Enkephaline durch John Hughes und Hans Walter Kosterlitz.[7] Kurz darauf wurden weitere endogene Opioidpeptide entdeckt.[8] Bindungsstudien mit Morphinanaloga deckten die Existenz von MOR, KOR und DOR auf.[9][10] In den 1990er Jahren gelang anhand von Klonierungsexperimenten der molekularbiologische Nachweis dieser Rezeptoren im Säugetier. Kloniert wurde mit DOR der erste Opioidrezeptor erstmals im Jahr 1992,[11] im Jahr 1993 folgten der KOR[12] und der MOR,[13] 1994 der NOR.[14] Wenig später wurden auch die humanen Opioidrezeptoren kloniert.[15][16][17] Mit dem hMOR-1A wurde 1994 die erste im Menschen entdeckte Spleißvariante beschrieben.[18] In den 2010er Jahren wurden die Raumstrukturen aller Haupttypen der Opioidrezeptoren aufgeklärt.

Nomenklatur

In den Jahren 1976/77 wurden von William Martin und John Lord für die Bezeichnung der bis dahin bekannten Rezeptortypen griechische Buchstaben vorgeschlagen. Die Bezeichnungen μ-OR, κ-OR und δ-OR wurden abgeleitet von den jeweiligen Anfangsbuchstaben der selektiven Liganden Morphin und Ketazocin sowie des Gewebes Vas deferens.[9][10] Diese Terminologie wurde auf Empfehlung der International Narcotics Research Conference akzeptiert.[1] Der Nozizeptinrezeptor, der als letztes Mitglied der Rezeptorfamilie entdeckt wurde, wurde anfangs als ORL1 bezeichnet. Die 1996 von einem Subkommitee der International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) vorgeschlagene Bezeichnungsänderung der Rezeptortypen in OP1, OP2, OP3 und OP4 vermochte sich nicht durchzusetzen. Auch die 2015 empfohlene IUPHAR-Nomenklatur mit den Kürzeln MOP, KOP, DOP, NOP[19] hat in der Fachliteratur verhalten Verbreitung gefunden. Eine in den 1980er Jahren begonnene Nomenklatur, die sich auf pharmakologische Beobachtungen stützte, wurde aufgegeben und hat nur noch geschichtliche Bedeutung, weil sie nicht im Einklang steht mit der auf heutigen molekularbiologischen Kenntnissen beruhenden Systematik. In jener Ära vor der Aufklärung der Primärstrukturen waren die Typenbezeichnungen μ1, μ2, μ3, κ1a/b, κ2a/b, κ3, δ1 und δ2 vorgeschlagen worden.[6]

Genetik

Die menschlichen Gene OPRM1, OPRK1, OPRD1 und OPRL1 befinden sich auf den Chromosomen 1 (DOR),[15] 6 (MOR),[16] 8 (KOR)[17] und 20 (NOR).[20]

Phylogenetik

Die vier Hauptformen zählende Familie der Opioidrezeptoren existierte bereits vor 450 Millionen Jahren im Ordovizium.[21] Die Rezeptorfamilie ging evolutionär hervor aus der Vervierfachung, bzw. aus zweimaliger Verdopplung eines einzelnen Opioidrezeptor-Gens.[22] Diese Rezeptoren verhalfen Tieren in einer einst hoch aggressiven Umwelt zu erhöhten Überlebenschancen. Die Typen MOR, KOR und DOR haben zueinander eine Aminosäuresequenzidentität von 55–58 %. Gegenüber dem NOR, dessen Gen eine höhere Mutationsrate hat, beträgt sie 48–49 %.

Polymorphismen

Vom menschlichen Gen für den MOR, OPRM1, sind 4.000 Einzelnukleotid-Polymorphismen bekannt.[4] Die in Asiaten am häufigsten vorkommende Variante A118G ist auch jene, die am besten untersucht ist.

Struktur

Animiertes Modell des KOR.

Haupttypen

Opioidrezeptoren gehören zu den G-Protein-gekoppelte-Rezeptoren der Klasse A, sie bestehen in ihren Hauptformen aus Strängen von 370 bis 400 Aminosäuren und haben sieben Transmembrandomänen und jeweils drei intra- und extrazelluläre Schleifen. Ihre dritten intrazellulären Schleifen sind kurz. Während sich die N- und C-terminale Regionen innerhalb der verschiedenen Rezeptortypen stark unterscheiden, weisen die transmembranären Domänen zu ungefähr 70 % und die ersten und zweiten intrazellulären Schleifen zu 90 % übereinstimmende Aminosäuresequenzen auf.[23][24] Mehr als 70 % der Aminosäurereste in der zweiten, dritten und siebten Helix (TM2, TM3 und TM7) sind zwischen den Haupttypen der Opioidrezeptoren konserviert. 50 % der Reste in TM1, TM5 und TM6 sind konserviert, während es in TM4 nur 24 % der Reste sind.[25] Die intrazellulären Schleifen (ICL) der Opioidrezeptorfamilie sind hoch konserviert, ICL3 zu über 80 %. Die extrazellulären Schleifen (ECL) weisen dagegen nur eine sehr geringe Sequenzähnlichkeit zwischen den vier Opioidrezeptoren auf.[20]

Der Nozizeptinrezeptor bindet die gebräuchlichen Opioidanalgetika nicht und hat insofern ein distinguiertes Ligandbindungsverhalten.

In den 2010er Jahren wurden die hochaufgelösten Tertiärstrukturen röntgendiffraktometrisch aus Einkristallen der Fusionsprotein-stabilisierten Rezeptoren erhalten. Diese Methode eignet sich besonders für antagonisierte Strukturen. Heute wird die Strukturaufklärung von der effizienteren Kryoelektronenmikroskopie dominiert. Mittels Kryo-EM lassen sich genuine Strukturen im aktivierten Zustand, komplexiert mit diversen Transduktoren, sichtbar machen. So wurden auch Bindungsmodi unterschiedlicher allosterischer Liganden aufgeklärt.[26] Eine allosterische Bindungsstelle befindet sich an der Außenseite der Rezeptoren zwischen den Helizes 3, 4 und 5 an der Grenzfläche zur umgebenden Membran.[27]

Spleißvarianten

Opioidrezeptoren kommen in einer für Mitglieder der Superfamilie der G-Protein-gekoppelten-Rezeptoren ungewöhnlich hohen Anzahl von Spleißvarianten vor. Im Menschen sind z. B. jeweils mehr als zwanzig Varianten des MOR und des NOR bekannt.[28] Drei strukturell unterschiedliche Klassen von Varianten sind bekannt, die von Nagetieren bis zum Menschen konserviert sind: (a) C-terminale heptahelikale (7TM)-Varianten, kodiert durch alternative 3′ Exone, (b) verkürzte hexahelikale (6TM)-Varianten, denen das Exon 1 und damit die erste Transmembran-Helix fehlt und (c) monohelikale (TM1)-Varianten, die ausschließlich die erste TM-Helix enthalten und die für sich allein keine Rezeptorfunktion erfüllen, aber eine Chaperon-ähnliche Funktion haben und mit 6TM-Rezeptoren zu einem 7TM-Surrogat zu komplexieren vermögen. DOR-Spleißvarianten wurden erst in jüngerer Zeit eingehender beschrieben.[29]

Kristallstruktur eines syn-parallelen KOR-Homodimers.

Multimere

Opioidrezeptoren sind einerseits als Monomere funktionsfähig, vermögen andererseits mit G-Protein-gekoppelten-Rezeptoren physisch zu mehrteiligen Funktionseinheiten zu assoziieren und entsprechende Multiproteinkomplexe zu bilden.[30][31][32] Ihre Neigung zur Bildung von Homodimeren ist nur ansatzweise untersucht und die Untersuchungsergebnisse sind uneinheitlich. Eine Studie aus dem Jahr 2021 beobachtete bei Rezeptorkonzentrationen, die als physiologisch gelten, dass der KOR Homodimere bildet. Im Gegensatz dazu homodimerisierten auch bei erhöhten Konzentrationen MOR und DOR nicht.[33] Eine andere Studie aus dem Jahr 2002 fand, dass menschliche MOR als Homodimere vorliegen und dass die Einwirkung von Agonisten eine Verschiebung der Spiegel von Dimeren zu Monomeren bewirken und Antagonisten dem entgegenwirken.[34] Im Jahr 2012 wurde die Kristallstruktur des KOR als gleichgerichtetes paralleles Homodimer identifiziert.[23] Ob diese Struktur eine natürliche Entsprechung hat, ist unbekannt. Vieles spricht dafür, dass μ-δ-Rezeptorheteromere in-vivo als Funktionseinheiten vorkommen[35][36] und diese nach chronischer Morphingabe hochreguliert sind.[37]

Signaltransduktion

Die Hauptformen der (nicht-heteromeren) Opioidrezeptoren wie auch viele Spleißvarianten rekrutieren als Transduktoren die heterotrimären G-Proteine Gi1, Gi2, Gi3, GoA, GoB, Gz, Gg wie auch β-Arrestin 2.[38] Dem Typ Go wird eine Rolle bei der Analgesievermittlung zugeschrieben.[39] Die Signaltransduktion von Opioidrezeptor-Heteromeren kann abweichend sein, ihre Pharmkologie „unkonventionell“.

Literatur

Einzelnachweise

  1. ↑ a b Corbett AD, Henderson G, McKnight AT, Paterson SJ: 75 years of opioid research: the exciting but vain quest for the Holy Grail. In: Br J Pharmacol. 147 Suppl 1. Jahrgang, Suppl 1, 2006, S. S153–62, doi:10.1038/sj.bjp.0706435, PMID 16402099, PMC 1760732 (freier Volltext).
  2. ↑ Beckett AH, Casy AF: Synthetic analgesics: stereochemical considerations. In: J Pharm Pharmacol. 6. Jahrgang, Nr. 12, 1954, S. 986–1001, doi:10.1111/j.2042-7158.1954.tb11033.x, PMID 13212680.
  3. ↑ Martin WR: Opioid antagonists. In: Pharmacol Rev. 19. Jahrgang, Nr. 4, 1967, S. 463–521, PMID 4867058.
  4. ↑ a b c d Pasternak GW, Pan YX: Mu opioids and their receptors: evolution of a concept. In: Pharmacol Rev. 65. Jahrgang, Nr. 4, 2013, S. 1257–317, doi:10.1124/pr.112.007138, PMID 24076545, PMC 3799236 (freier Volltext).
  5. ↑ Pert CB, Snyder SH: Opiate receptor: demonstration in nervous tissue. In: Science. 179. Jahrgang, Nr. 4077, 1973, S. 1011–4, doi:10.1126/science.179.4077.1011, PMID 4687585.
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  8. ↑ Fricker LD, Margolis EB, Gomes I, Devi LA: Five Decades of Research on Opioid Peptides: Current Knowledge and Unanswered Questions. In: Mol Pharmacol. 98. Jahrgang, Nr. 2, 2020, S. 96–108, doi:10.1124/mol.120.119388, PMID 32487735, PMC 7330675 (freier Volltext).
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  10. ↑ a b Lord JA, Waterfield AA, Hughes J, Kosterlitz HW: Endogenous opioid peptides: multiple agonists and receptors. In: Nature. 267. Jahrgang, Nr. 5611, 1977, S. 495–9, doi:10.1038/267495a0, PMID 195217.
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  28. ↑ Piltonen M, Krokhotin A, Parisien M, Bérubé P, Djambazian H, Sladek R, Dokholyan NV, Shabalina SA, Diatchenko L: Alternative Splicing of Opioid Receptor Genes Shows a Conserved Pattern for 6TM Receptor Variants. In: Cell Mol Neurobiol. 41. Jahrgang, Nr. 5, 2021, S. 1039–1055, doi:10.1007/s10571-020-00971-7, PMID 33010019, PMC 8159799 (freier Volltext).
  29. ↑ Piltonen M, Parisien M, Grégoire S, Chabot-Doré AJ, Jafarnejad SM, Bérubé P, Djambazian H, Sladek R, Geneau G, Willett P, Stone LS, Shabalina SA, Diatchenko L: Alternative Splicing of the Delta-Opioid Receptor Gene Suggests Existence of New Functional Isoforms. In: Mol Neurobiol. 56. Jahrgang, Nr. 4, 2019, S. 2855–2869, doi:10.1007/s12035-018-1253-z, PMID 30066306.
  30. ↑ Ugur M, Derouiche L, Massotte D: Heteromerization Modulates mu Opioid Receptor Functional Properties in vivo. In: Front Pharmacol. 9. Jahrgang, 2018, S. 1240, doi:10.3389/fphar.2018.01240, PMID 30483121, PMC 6244869 (freier Volltext).
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  39. ↑ Lamberts JT, Jutkiewicz EM, Mortensen RM, Traynor JR: μ-Opioid receptor coupling to Gα(o) plays an important role in opioid antinociception. In: Neuropsychopharmacology. 36. Jahrgang, Nr. 10, 2011, S. 2041–53, doi:10.1038/npp.2011.91, PMID 21654736, PMC 3158321 (freier Volltext).
Quelle: https://de.wikipedia.org/wiki/Opioidrezeptoren