Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Sirolimus
Andere Namen	SRL Rapamycin
Summenformel	C51H79NO13
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 53123-88-9 ECHA-InfoCard 100.107.147 PubChem 5284616 DrugBank DB00877 Wikidata Q32089
Arzneistoffangaben
ATC-Code	L04AA10
Wirkstoffklasse	Immunsuppressiva
Eigenschaften
Molare Masse	914,17 g·mol−1
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1] keine GHS-Piktogramme H- und P-Sätze H: keine H-Sätze P: keine P-Sätze
Toxikologische Daten	> 2500 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)[1]
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Sirolimus (SRL, syn. Rapamycin) ist ein Immunsuppressivum mit Makrolidstruktur (makrozyklisches Lacton) und wurde aus dem Streptomyzeten Streptomyces hygroscopicus isoliert. Dieser Bakterienstamm wurde erstmals im Boden der Insel Rapa Nui (Osterinsel) gefunden, deshalb hat die Substanz auch den Namen Rapamycin. Sirolimus und Tacrolimus sind miteinander verwandte Substanzen, die allerdings aus unterschiedlichen Streptomyzeten isoliert wurden und auch unterschiedliche Wirkmechanismen haben.

Sirolimus wird nach Nierentransplantationen, meist in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden, zur Verhinderung einer Organabstoßung eingesetzt. Als eine der wichtigen Nebenwirkungen ist die Wundheilungsstörung zu nennen. Im Gegensatz zu Ciclosporin oder auch Tacrolimus ist Sirolimus nicht nierentoxisch,^[2] weshalb es keinen Beitrag zu einer chronischen Transplantatnephropathie liefert.^[3][4][5][6]

In der Kardiologie werden die anti-proliferativen Effekte des Sirolimus ausgenutzt, um Wiederverengungen (Restenosen) durch eine Hyperplasie der Gefäß-Intima nach Implantation eines Stents in den Herzkranzgefäßen zu verhindern. Mit Sirolimus beschichtete Stents zeigen in mehreren Studien die Ausbildung von weniger Restenosen im Vergleich zum konventionellen Metallstent. Jedoch besteht die Gefahr einer Stentthrombose, da Sirolimus auch die Neubildung der Neointima verhindert und sich so über einen längeren Zeitraum Thrombozyten an dem Stent ansetzen und den Stent verschließen können.

Aufgrund seiner antiproliferativen Effekte auf Zellen rückte Rapamycin auch ins Blickfeld der Antitumortherapie, da es vermutlich Wachstum als auch Neovaskularisation bestimmter Tumore zu hemmen vermag.

In der Biochemie wird Sirolimus bei der chemisch induzierten Dimerisierung von bestimmten Fusionsproteinen verwendet.

In einer Studie aus dem Jahr 2009 konnte die Lebensspanne von Mäusen um 28–38 % von Beginn der Behandlung verlängert werden, was insgesamt einer Verlängerung der maximalen Lebenserwartung um 9–14 % entspricht. Bemerkenswert ist dabei auch, dass die behandelten Mäuse bereits 20 Monate alt waren, was einem menschlichen Alter von etwa 60 Jahren entspricht.^[7] Wegen der stark immunsuppressiven Wirkung – und der damit verbundenen Nebenwirkungen – von Rapamycin ist eine Übertragung der Ergebnisse auf den Menschen grundsätzlich nicht ohne Weiteres möglich.^[8]

In den Vereinigten Staaten wurde 2016 ein fünfjähriger Feldversuch mit Rapamycin an über 1500 Hunden mit einem Körpergewicht von über 25 kg begonnen.^[9][10]

Im Tiermodell Maus zeigt Rapamycin eine potenziell positive Wirkung gegen die Symptome der Alzheimer-Krankheit. Es wird vermutet, dass die Wirkung durch eine Inhibierung von mTOR erfolgt. Erhöhte Ablagerungen von β-Amyloid führen offensichtlich zu einer erhöhten Expression von mTOR, während umgekehrt durch eine Inhibierung von mTOR durch Rapamycin die Konzentration von β-Amyloid sich zu reduzieren scheint. Der mTOR-Signalweg spielt bei der Regulation der Proteinhomöostase eine zentrale Rolle.^[11][12]

SRL hat einen anderen Wirkmechanismus als Ciclosporin und Tacrolimus. SRL inhibiert eine Reihe von Cytokin-vermittelten Signaltransduktionswegen durch Komplexbildung mit dem Protein mTOR (mammalian Target of Rapamycin, etwa „Ziel des Rapamycin bei Säugetieren“), einer 282 kDa großen Serin/Threoninkinase. Somit bleibt die nachfolgende Aktivierung und anschließende Proteinsynthese der S6 Kinase (p70SK6) aus, und die Aktivierung des ribosomalen Proteins S6 unterbleibt. Die Hemmung von mTOR verhindert die Aktivierung der p34cdc2 Kinase und somit die Komplexbildung mit Cyclin E. Dieses hat zur Folge, dass sowohl die Aktivierung als auch das Voranschreiten der T-Zellen von der G1-Phase in die S-Phase des Zellzyklus verhindert wird.

Rapamune^®, Hersteller: Pfizer

1. ↑ ^{a b c} Datenblatt Rapamycin from Streptomyces hygroscopicus bei Sigma-Aldrich (PDF).Fehler bei Vorlage * Parametername unbekannt (Vorlage:Sigma-Aldrich): "Datum"Vorlage:Sigma-Aldrich/Abruf nicht angegeben
2. ↑ J. J. Augustine u. a.: Use of sirolimus in solid organ transplantation. In: Drugs 67, 2007, S. 369–391, PMID 17335296.
3. ↑ Umstellung der Abstoßungsprophylaxe auf Sirolimus - Chance auf längeren Erhalt der Nierentransplantatfunktion. In: Dialyse aktuell 12, 2008, S. 526–528. doi:10.1055/s-0028-1104662.
4. ↑ R. K. Wali und M. R. Weir: Chronic allograft dysfunction: can we use mammalian target of rapamycin inhibitors to replace calcineurin inhibitors to preserve graft function? In: Curr Opin Organ Transplant 13, 2008, S.  614–621, PMID 19060552.
5. ↑ C. Morath u. a.: Sirolimus in renal transplantation. In: Nephrol Dial Transplant 22, 2007, S. 61–65, PMID 17890266.
6. ↑ G. Stallone u. a.: There is a choice for immunosuppressive drug nephrotoxicity: Is it time to change? In: J Nephrol 22, 2009, S. 326–332, PMID 19557709.
7. ↑ D. E. Harrison, R. Strong, Z. D. Sharp u. a.: Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. In: Nature. 8. Juli 2009, doi:10.1038/nature08221. 
8. ↑ J. Rice: First Drug Shown to Extend Life Span in Mammals. In: Technology Review. Massachusetts Institute of Technology, 8. Juli 2009, S. 1–2 (technologyreview.com [abgerufen am 9. Juli 2009]). 
9. ↑ Elke Bodderas: Rapamycin könnte Ihnen neun Lebensjahre schenken. In: welt.de. 4. Juni 2016, abgerufen am 8. Juni 2016. 
10. ↑ Amy Harmon: Dogs Test Drug Aimed at Humans’ Biggest Killer: Age. In: nytimes.com. Fehler bei Vorlage:Internetquelle, datum=2016-0516 , abgerufen am 8. Juni 2016 (englisch). 
11. ↑ A. Caccamo, S. Majumder, A. Richardson, R. Strong, S. Oddo: Molecular interplay between mammalian target of rapamycin (mTOR), amyloid-beta, and Tau: effects on cognitive impairments. In: J Biol Chem. 285, 2010, S. 13107–13120 PMID 20178983 PMC 285710 (freier Volltext).
12. ↑ Rapamycin reduziert Alzheimersymptome bei Mäusen. In: Spektrumdirekt vom 26. Februar 2010.

• Osterinsel-Medizin lässt Mäuse älter werden, SPIEGEL-Online, 9. Juli 2009.
• Öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zu: Sirolimus

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